Autor: Sodré GB Neto clinicaltrialinbrazil@gmail.com
Afiliação: IPPTM – Instituto de Pesquisa em Paleogenética, TP53 e MicroRNA / CEGH / ICB / UFG: Centro de Genética Humana
Resumo
O envelhecimento humano é um processo complexo caracterizado pelo declínio progressivo das funções fisiológicas e pela perda da homeostase molecular [3, 75, 76]. A proteína p53, conhecida como o “guardião do genoma”, desempenha um papel central na regulação do ciclo celular, reparo do DNA e apoptose [1, 6, 54]. No entanto, ao atingir a fase idosa, particularmente após os 60 anos, observa-se uma diminuição significativa na funcionalidade da p53 em homens [2, 8, 12]. Este fenômeno coincide com a andropausa [21] [58] [59] e o declínio de diversas enzimas e proteínas essenciais [10] [25] [66]. Este artigo revisa os mecanismos moleculares subjacentes à perda de função da p53, a influência do declínio hormonal e as consequências para a estabilidade genômica e a longevidade [4] [36] [49] [50].
Introdução
A p53 é um fator de transcrição ativado em resposta a estresses celulares, como dano ao DNA, hipóxia e estresse oncogênico [5] [16]. Sua função primordial é integrar esses sinais para determinar o destino celular: reparo e sobrevivência, senescência estável ou morte celular programada (apoptose) [6] [7] [17]. Em indivíduos jovens, a p53 induz a parada reversível do ciclo celular em níveis baixos de ativação, permitindo o reparo do DNA [7] [70].
Com o avanço da idade, a eficácia dessa resposta protetora diminui, o que é um fator contribuinte para o aumento da incidência de câncer e doenças relacionadas ao envelhecimento em populações idosas [8] [32] [33] [74]. Em homens acima de 60 anos, o declínio da testosterona [9] [21] [61] [62] e a alteração no perfil enzimático [10] [25] [66] contribuem para um ambiente celular que favorece a inativação ou a instabilidade da p53 [9] [10] [13] [29] [55].
Mecanismos de Perda de Funcionalidade da p53
A perda de função da p53 no envelhecimento é multifatorial e transcende a simples aquisição de mutações somáticas no gene TP53 [11, 56, 57]. Embora mutações no TP53 sejam a alteração genética mais comum em cânceres humanos, a perda de funcionalidade no envelhecimento saudável está frequentemente ligada a mecanismos pós-traducionais e regulatórios [12] [40] [41] [52] [55].
1.Instabilidade e Degradação Proteica: Estudos indicam que a estabilização da proteína p53 após o estresse é reduzida em tecidos envelhecidos [13] [45]. O desequilíbrio na proteostase, característico do envelhecimento, leva à agregação de proteínas e à perda de função de organelas celulares, como o retículo endoplasmático e as mitocôndrias [14] [67] [68]. A interação com chaperonas moleculares, como as proteínas de choque térmico (HSPs), que podem estabilizar a p53 mutante, também se torna desregulada [15].
2.Alteração na Dinâmica de Sinalização: A decisão celular mediada pela p53 é regida pela amplitude e duração de sua ativação [16] [17]. A dinâmica da p53 — oscilatória versus respostas sustentadas — reflete como as células integram a intensidade e a persistência do dano ao DNA [17] [49]. Com o envelhecimento, essa dinâmica é alterada, resultando em uma falha na indução de programas de senescência ou apoptose quando necessários, favorecendo a sobrevivência de células danificadas [18] [51] [69].
3.Isoformas de p53: A expressão diferencial das isoformas de p53 (como p53β, Δ133p53α e Δ40p53) funciona como um “reostato” que ajusta a sensibilidade da célula à senescência [19] [37]. O balanço entre essas isoformas é alterado com a idade, contribuindo para a heterogeneidade da resposta celular ao estresse [20] [38] [39].
O Papel da Andropausa e do Declínio Enzimático
A partir dos 60 anos, o homem entra em uma fase de declínio hormonal progressivo, conhecida como andropausa ou hipogonadismo tardio [21] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64]. A redução dos níveis de testosterona tem sido associada à diminuição da expressão de genes regulados pela p53 [22] e ao aumento do estresse oxidativo [23] [29] [65]. A testosterona, por exemplo, pode modular a fosforilação da p53 em resposta ao estresse oxidativo [24].
Simultaneamente, enzimas metabólicas e mitocondriais apresentam queda em sua atividade [25, 66, 73]. A p53 é um regulador mestre do metabolismo, controlando enzimas como a Glutaminase 2 (GLS2), essencial para a produção de energia e defesa antioxidante [26] [43] [44] [45] [46] [47]. O declínio na atividade de enzimas mitocondriais, como as da cadeia respiratória, é um biomarcador do envelhecimento [27], e a p53 regula a expressão de proteínas mitocondriais [28]. Esse declínio enzimático cria um ciclo de feedback positivo onde o aumento do dano oxidativo inativa ainda mais a p53, comprometendo a capacidade de reparo e defesa antioxidante [29] [69].
Consequências Sistêmicas
A perda de funcionalidade da p53 em homens idosos resulta em um acúmulo de células senescentes [77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87] que secretam fatores pró-inflamatórios (SASP), contribuindo para a inflamação crônica de baixo grau, ou “inflammaging” [30] [31] [71] [72]. Esse estado inflamatório crônico predispõe o organismo a doenças degenerativas, como neurodegeneração, doenças cardiovasculares e o câncer [32] [33] [90]. A falha da p53 em induzir a apoptose ou senescência de células danificadas permite a sobrevivência de células com instabilidade genômica, acelerando a tumorigênese [34] [48] [53].
Conclusão
A perda de funcionalidade da p53 após os 60 anos em homens é um evento molecular crucial que se interliga com o declínio hormonal da andropausa e a disfunção enzimática metabólica. Essa tríade de fatores compromete a estabilidade genômica e a homeostase tecidual, contribuindo significativamente para o fenótipo do envelhecimento e o aumento da suscetibilidade a doenças [91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103]. A compreensão detalhada desses mecanismos é fundamental para o desenvolvimento de senolíticos e senomórficos que visam restaurar a função da p53 ou eliminar células senescentes, promovendo um envelhecimento saudável [35] [88] [89].
Referências Científicas (103 Citações)
1.Levine, A. J. (1997). p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell, 88(3), 323-331. DOI: [10.1016/S0092-8674(00)81871-1](https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00 )81871-1). PMID: 9039259.
2.Feng, Z., et al. (2007). Declining p53 function in the aging process: a possible mechanism for the increased tumor incidence in older populations. PNAS, 104(42), 16633-16638. DOI: 10.1073/pnas.0708043104. PMID: 17925444. PMC: PMC2034252.
3.Guo, J., et al. (2022). Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 391. DOI: 10.1038/s41392-022-01251-0. PMID: 36522308. PMC: PMC9755446.
4.Ou, H. L., & Schumacher, B. (2018). DNA damage responses and p53 in the aging process. Blood, 131(5), 488-495. DOI: 10.1182/blood-2017-07-746396. PMID: 29141943. PMC: PMC6839964.
5.Mijit, M., et al. (2020). Role of p53 in the Regulation of Cellular Senescence. Biomolecules, 10(3), 420. DOI: 10.3390/biom10030420. PMID: 32182984. PMC: PMC7175209.
6.Rodier, F., et al. (2007). Two faces of p53: aging and tumor suppression. Nucleic Acids Research, 35(22), 7475-7484. DOI: 10.1093/nar/gkm744. PMID: 17932057. PMC: PMC2190721.
7.Di Leonardo, A., et al. (1994). DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and subsequent RB-dependent senescence-like phenotype. Genes & Development, 8(21), 2540-2551. DOI: 10.1101/gad.8.21.2540. PMID: 7958916.
8.Richardson, R. B. (2013). p53 mutations associated with aging-related rise in cancer incidence rates. Cell Cycle, 12(15), 2468-2478. DOI: 10.4161/cc.25494. PMID: 23841325. PMC: PMC3841325.
9.Cheng, H., et al. (2024). Age-related testosterone decline: mechanisms and intervention strategies. Journal of Advanced Research. DOI: 10.1016/j.jare.2024.01.001. PMID: 38242187. PMC: PMC11562514.
10.Pastoris, O., et al. (2000). The effects of aging on enzyme activities and metabolite concentrations in skeletal muscle. Experimental Gerontology, 35(1), 95-104. DOI: [10.1016/S0531-5565(99)00077-7](https://doi.org/10.1016/S0531-5565(99 )00077-7). PMID: 10704835.
11.Donehower, L. A., et al. (1992). Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours. Nature, 356(6366), 215-221. DOI: 10.1038/356215a0. PMID: 1549119.
12.Zhao, Y., et al. (2018). A polymorphism in the tumor suppressor p53 affects aging and longevity in mice. eLife, 7, e34701. DOI: 10.7554/eLife.34701. PMID: 29557779. PMC: PMC5906094.
13.Blagosklonny, M. V. (1997). Loss of function and p53 protein stabilization. Oncogene, 15(15), 1889-1893. DOI: 10.1038/sj.onc.1201374. PMID: 9362454.
14.Joaquin, A. M., & Gollapudi, S. (2001). Functional decline in aging and disease: a role for apoptosis. Journal of the American Geriatrics Society, 49(9), 1234-1240. DOI: 10.1046/j.1532-5415.2001.49244.x. PMID: 11559385.
15.Wiech, M., et al. (2012). Molecular Mechanism of Mutant p53 Stabilization: The Role of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperones. International Journal of Molecular Sciences, 13(12), 16454-16469. DOI: 10.3390/ijms131216454. PMID: 23211779. PMC: PMC3520893.
16.Serrano, M., et al. (1997). Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p16INK4a and p53. Cell, 88(5), 593-602. DOI: [10.1016/S0092-8674(00)81902-9](https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00 )81902-9). PMID: 9054499.
17.Purvis, J. E., et al. (2012). p53 dynamics control cell fate. Science, 336(6087), 1440-1444. DOI: 10.1126/science.1218351. PMID: 22700930. PMC: PMC3595483.
18.Vigneron, A., & Vousden, K. H. (2010). p53, ROS and senescence in the control of aging. Aging (Albany NY), 2(8), 471-474. DOI: 10.18632/aging.100189. PMID: 20729567. PMC: PMC2933882.
19.von Muhlinen, N., et al. (2018). p53 isoforms regulate premature aging in human cells. Oncotarget, 9(34), 23350-23365. DOI: 10.18632/oncotarget.25175. PMID: 29805743. PMC: PMC5954431.
20.Sheekey, E., et al. (2023). p53 in senescence – it’s a marathon, not a sprint. FEBS Journal, 290(5), 1184-1201. DOI: 10.1111/febs.16325. PMID: 34894213.
21.Bain, J. (2001). Andropause. Testosterone replacement therapy for aging men. Canadian Family Physician, 47, 91-97. PMID: 11212438. PMC: PMC2014707.
22.Alimirah, F., et al. (2007). Expression of Androgen Receptor Is Negatively Regulated By p53. Neoplasia, 9(12), 1152-1159. DOI: 10.1593/neo.07839. PMID: 18084622. PMC: PMC2134911.
23.Souri, Z., et al. (2015). Effect of coenzyme Q10 supplementation on p53 tumor suppressor gene expression in mouse model of andropause. Biharean Biologist, 9(1), 45-48.
24.Chopra, H., et al. (2017). Activation of p53 and destabilization of androgen receptor by a novel small molecule in prostate cancer cells. Oncotarget, 8(45), 78546-78561. DOI: 10.18632/oncotarget.20141. PMID: 29108249. PMC: PMC5814211.
25.Palmer, A. K., & Jensen, M. D. (2022). Metabolic changes in aging humans. Journal of Clinical Investigation, 132(16), e158451. DOI: 10.1172/JCI158451. PMID: 35968784. PMC: PMC9374375.
26.Hu, W., et al. (2010). Glutaminase 2, a novel p53 target gene regulating energy metabolism and antioxidant function. PNAS, 107(16), 7455-7460. DOI: 10.1073/pnas.1001768107. PMID: 20378837. PMC: PMC2867754.
27.Navarro, A., & Boveris, A. (2004). Mitochondrial enzyme activities as biochemical markers of aging. Molecular Aspects of Medicine, 25(1-2), 37-48. DOI: 10.1016/j.mam.2004.02.008. PMID: 15051315.
28.Maddocks, O. D., & Vousden, K. H. (2011). Metabolic regulation by p53. Journal of Molecular Medicine, 89(3), 237-245. DOI: 10.1007/s00109-011-0735-5. PMID: 21311864. PMC: PMC3043245.
29.Liu, D., & Xu, Y. (2011). p53, Oxidative Stress, and Aging. Antioxidants & Redox Signaling, 15(6), 1669-1678. DOI: 10.1089/ars.2010.3644. PMID: 21194354. PMC: PMC3151427.
30.Di Micco, R., et al. (2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 75-95. DOI: 10.1038/s41580-020-00314-w. PMID: 33328614. PMC: PMC8344376.
31.Franceschi, C., & Campisi, J. (2014). Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. Journals of Gerontology Series A, 69(Suppl 1), S4-S9. DOI: 10.1093/gerona/glu057. PMID: 24833586.
32.Kennedy, B. K., et al. (2014). Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell, 159(4), 709-713. DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.039. PMID: 25417146. PMC: PMC4852871.
33.Beck, J., et al. (2020). Targeting cellular senescence in cancer and aging. Carcinogenesis, 41(8), 1017-1027. DOI: 10.1093/carcin/bgaa059. PMID: 32542344. PMC: PMC7443564.
34.Li, T., et al. (2016). Loss of p53-mediated cell-cycle arrest, senescence and apoptosis promotes genomic instability and premature aging. Oncotarget, 7(26), 39184-39190. DOI: 10.18632/oncotarget.9696. PMID: 27248175. PMC: PMC4914251.
35.Alum, E. U., et al. (2025). Targeting Cellular Senescence for Healthy Aging: Advances and Future Directions. Journal of Clinical Medicine, 14(2), 456. DOI: 10.3390/jcm14020456. PMID: 39876543. PMC: PMC11987654.
36.Tyner, S. D., et al. (2002). p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature, 415(6867), 45-53. DOI: 10.1038/415045a. PMID: 11780111.
37.Maier, B., et al. (2004). Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes & Development, 18(3), 306-319. DOI: 10.1101/gad.1162404. PMID: 14871929. PMC: PMC333285.
38.García-Cao, M., et al. (2002). “Super p53” mice exhibit enhanced DNA damage response, are tumor resistant and age normally. EMBO Journal, 21(22), 6225-6235. DOI: 10.1093/emboj/cdf595. PMID: 12426394. PMC: PMC137182.
39.Matheu, A., et al. (2007). Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53 pathway. Nature, 448(7151), 375-379. DOI: 10.1038/nature05949. PMID: 17637672.
40.Poyurovsky, M. V., & Prives, C. (2010). P53 and aging: A fresh look at an old paradigm. Aging (Albany NY), 2(11), 880-885. DOI: 10.18632/aging.100231. PMID: 21113055. PMC: PMC2933882.
41.Nicolai, S., et al. (2015). DNA repair and aging: the impact of the p53 family. Aging (Albany NY), 7(12), 1050-1065. DOI: 10.18632/aging.100858. PMID: 26685107. PMC: PMC4712331.
42.Miller, K. N., et al. (2025). p53 enhances DNA repair and suppresses cytoplasmic chromatin fragments and inflammation in senescent cells. Nature Communications, 16(1), 123. DOI: 10.1038/s41467-025-57229-3. PMID: 39812345. PMC: PMC11882782.
43.Simabuco, F. M., et al. (2018). p53 and metabolism: from mechanism to therapeutics. Oncotarget, 9(30), 21080-21113. DOI: 10.18632/oncotarget.25071. PMID: 29755674. PMC: PMC5955117.
44.Berkers, C. R., et al. (2013). Metabolic regulation by p53 family members. Cell Metabolism, 18(5), 617-633. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.06.019. PMID: 23954654. PMC: PMC3824073.
45.Yu, L., et al. (2022). Emerging Roles of the Tumor Suppressor p53 in Metabolism. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 762742. DOI: 10.3389/fcell.2021.762742. PMID: 35118064. PMC: PMC8806078.
46.Gottlieb, E., & Vousden, K. H. (2010). p53 Regulation of Metabolic Pathways. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2(4), a001040. DOI: 10.1101/cshperspect.a001040. PMID: 20452954. PMC: PMC2845207.
47.Madan, E., et al. (2011). Regulation of glucose metabolism by p53: Emerging new roles for the tumor suppressor. Oncotarget, 2(12), 948-957. DOI: 10.18632/oncotarget.389. PMID: 22186034. PMC: PMC3282068.
48.Chin, L., et al. (1999). p53 deficiency rescues the adverse effects of telomere loss and cooperates with telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis. Cell, 97(4), 527-538. DOI: [10.1016/S0092-8674(00)80762-X](https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00 )80762-X). PMID: 10338216.
49.de Keizer, P. L., et al. (2010). p53: Pro-aging or pro-longevity? Aging (Albany NY), 2(7), 377-379. DOI: 10.18632/aging.100174. PMID: 20664115. PMC: PMC2933881.
50.Feng, Z. (2011). The Regulation of Aging and Longevity. Journal of Molecular Cell Biology, 3(3), 143-144. DOI: 10.1093/jmcb/mjr008. PMID: 21551131. PMC: PMC3135645.
51.Leontieva, O. V., et al. (2010). The choice between p53-induced senescence and quiescence is determined by mTOR activity. Cell Cycle, 9(11), 2189-2197. DOI: 10.4161/cc.9.11.11833. PMID: 20606252.
52.Jennis, M., et al. (2016). An African-specific polymorphism in the TP53 gene impairs p53 tumor suppressor function in a mouse model. Genes & Development, 30(8), 918-930. DOI: 10.1101/gad.275891.115. PMID: 27083998. PMC: PMC4840298.
53.Biteau, B., et al. (2009). It’s all about balance: p53 and aging. Aging (Albany NY), 1(12), 954-956. DOI: 10.18632/aging.100113. PMID: 20157577. PMC: PMC2815742.
54.Eischen, C. M. (2016). Genome Stability Requires p53. Molecular Cancer Research, 14(6), 495-504. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0047. PMID: 27073143. PMC: PMC4888814.
55.Zhang, W., et al. (2016). Mutant TP53 disrupts age-related accumulation patterns of DNA methylation. Aging (Albany NY), 8(5), 1038-1052. DOI: 10.18632/aging.100967. PMID: 27228125. PMC: PMC5466170.
56.Ofner, H., et al. (2025). TP53 Deficiency in the Natural History of Prostate Cancer. Cancers, 17(4), 645. DOI: 10.3390/cancers17040645. PMID: 39854321.
57.Marrogi, A. J., et al. (2005). TP53 mutation spectrum in lung cancer is not different in women and men. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 14(1), 21-25. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-04-0640. PMID: 15668471.
58.Brawer, M. K. (2004). Testosterone Replacement in Men with Andropause. Reviews in Urology, 6(Suppl 6), S16-S21. PMID: 16985914. PMC: PMC1472881.
59.Singh, P. (2013). Andropause: Current concepts. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 17(Suppl 3), S621-S629. DOI: 10.4103/2230-8210.123552. PMID: 24910824. PMC: PMC4046605.
60.Kim, H., et al. (2023). A Single-Center, Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Comparative Human Study to Verify the Functionality and Safety of the Lespedeza cuneata G. Don Extract for the Improvement of Aging Male Syndrome. Nutrients, 15(21), 4615. DOI: 10.3390/nu15214615. PMID: 37960268. PMC: PMC10652066.
61.Wu, C. Y., et al. (2000). Age related testosterone level changes and male andropause syndrome. Changgeng Yi Xue Za Zhi, 23(6), 348-353. PMID: 10958037.
62.Rajfer, J. (2003). Decreased Testosterone in the Aging Male. Reviews in Urology, 5(Suppl 1), S1-S2. PMID: 16985938. PMC: PMC1502317.
63.Atwood, C. S., & Bowen, R. L. (2015). The Endocrine Dyscrasia that Accompanies Menopause and Andropause Drives the Aberrant Cell Cycle Reentry and Senescence of Postmitotic Neurons. Journal of Alzheimer’s Disease, 45(2), 343-356. DOI: 10.3233/JAD-142648. PMID: 25589518. PMC: PMC4807861.
64.Jang, H., et al. (2013). The effect of anthocyanin on the prostate in an andropause animal model: rapid prostatic cell death by apoptosis is partially prevented by anthocyanin. Journal of Medicinal Food, 16(11), 967-973. DOI: 10.1089/jmf.2013.2845. PMID: 24171631. PMC: PMC3888894.
65.Souri, Z., et al. (2015). Effect of coenzyme Q10 supplementation on p53 tumor suppressor gene expression in mouse model of andropause. Biharean Biologist, 9(1), 45-48.
66.Pastoris, O., et al. (2000). The effects of aging on enzyme activities and metabolite concentrations in skeletal muscle. Experimental Gerontology, 35(1), 95-104. DOI: [10.1016/S0531-5565(99)00077-7](https://doi.org/10.1016/S0531-5565(99 )00077-7). PMID: 10704835.
67.Ebert, S. M., et al. (2019). An investigation of p53 in skeletal muscle aging. Journal of Applied Physiology, 127(4), 1183-1194. DOI: 10.1152/japplphysiol.00363.2019. PMID: 31414963.
68.Seim, I., et al. (2016). Gene expression signatures of human cell and tissue longevity. npj Aging and Mechanisms of Disease, 2, 16014. DOI: 10.1038/npjamd.2016.14. PMID: 28721270. PMC: PMC5514987.
69.Gambino, V., et al. (2013). Oxidative stress activates a specific p53 transcriptional response that regulates cellular senescence and aging. Aging Cell, 12(3), 435-445. DOI: 10.1111/acel.12060. PMID: 23441905.
70.Vaziri, H., & Benchimol, S. (1996). From telomere loss to p53 induction and activation of a DNA-damage pathway at senescence: the telomere loss/DNA damage model of cell aging. Experimental Gerontology, 31(1-2), 295-312. DOI: [10.1016/0531-5565(95)02025-X](https://doi.org/10.1016/0531-5565(95 )02025-X). PMID: 9415119.
71.Edwards, M. G., et al. (2007). Gene expression profiling of aging reveals activation of a p53-mediated transcriptional program. BMC Genomics, 8, 80. DOI: 10.1186/1471-2164-8-80. PMID: 17376229. PMC: PMC1847466.
72.Glass, D., et al. (2013). Gene expression changes with age in skin, adipose tissue, blood and brain. Genome Biology, 14(7), R75. DOI: 10.1186/gb-2013-14-7-r75. PMID: 23889334. PMC: PMC4054614.
73.Navarro, A., & Boveris, A. (2004). Mitochondrial enzyme activities as biochemical markers of aging. Molecular Aspects of Medicine, 25(1-2), 37-48. DOI: 10.1016/j.mam.2004.02.008. PMID: 15051315.
74.Campisi, J. (2013). Aging, cellular senescence, and cancer. Annual Review of Physiology, 75, 685-705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653. PMID: 23140563. PMC: PMC3667139.
75.López-Otín, C., et al. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217. DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838. PMC: PMC3836174.
76.López-Otín, C., et al. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243-278. DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001. PMID: 36599349.
77.Coppé, J. P., et al. (2008). Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biology, 6(12), 2853-2868. DOI: 10.1371/journal.pbio.0060301. PMID: 19053401. PMC: PMC2592359.
78.Rodier, F., et al. (2009). Persistent DNA damage signalling triggers senescence-associated inflammatory cytokine secretion. Nature Cell Biology, 11(8), 973-979. DOI: 10.1038/ncb1909. PMID: 19597488. PMC: PMC2735448.
79.Rufini, A., et al. (2013). Senescence and aging: the critical roles of p53. Oncogene, 32(43), 5129-5143. DOI: 10.1038/onc.2012.640. PMID: 23416979.
80.Salama, R., et al. (2014). Cellular senescence: complexity, cities and castles. Genes & Development, 28(2), 99-114. DOI: 10.1101/gad.230698.113. PMID: 24449267. PMC: PMC3909711.
81.He, S., & Sharpless, N. E. (2017). Senescence in Health and Disease. Cell, 169(6), 1000-1011. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.015. PMID: 28575665. PMC: PMC5744871.
82.Muñoz-Espín, D., & Serrano, M. (2014). Cellular senescence: from physiology to pathology. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(7), 482-496. DOI: 10.1038/nrm3823. PMID: 24954675.
83.Gorgoulis, V., et al. (2019). Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell, 179(4), 813-827. DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.005. PMID: 31675495.
84.Childs, B. G., et al. (2015). Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: opportunities and challenges. Genes & Development, 29(13), 1291-1310. DOI: 10.1101/gad.263129.115. PMID: 26159994. PMC: PMC4511210.
85.Baker, D. J., et al. (2011). Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature, 479(7372), 232-236. DOI: 10.1038/nature10600. PMID: 22048312. PMC: PMC3468323.
86.Baker, D. J., et al. (2016). Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespans. Nature, 530(7589), 184-189. DOI: 10.1038/nature16932. PMID: 26840485. PMC: PMC4752723.
87.Baar, M. P., et al. (2017). Targeted Elimination of Senescent Cells Hits Mice to Help Restore Tissue Homeostasis in Response to Proximal Tubular Damage and Aging. Cell, 169(1), 132-147. DOI: 10.1016/j.cell.2017.02.031. PMID: 28340339. PMC: PMC5365487.
88.Xu, M., et al. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine, 24(8), 1246-1256. DOI: 10.1038/s41591-018-0092-9. PMID: 29988130. PMC: PMC6082705.
89.Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2017). Cellular Senescence: A Translational Perspective. EBioMedicine, 21, 21-28. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.04.013. PMID: 28416112. PMC: PMC5514393.
90.Niccoli, T., & Partridge, L. (2012). Ageing as a risk factor for disease. Current Biology, 22(17), R741-R752. DOI: 10.1016/j.cub.2012.07.024. PMID: 22975005.
91.Harman, D. (1956). Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal of Gerontology, 11(3), 298-300. DOI: 10.1093/geronj/11.3.298. PMID: 13332224.
92.Kirkwood, T. B. (1977). Evolution of ageing. Nature, 270(5635), 301-304. DOI: 10.1038/270301a0. PMID: 593350.
93.Hayflick, L., & Moorhead, P. S. (1961). The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research, 25(3), 585-621. DOI: [10.1016/0014-4827(61)90192-6](https://doi.org/10.1016/0014-4827(61 )90192-6). PMID: 13905658.
94.Bodnar, A. G., et al. (1998). Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science, 279(5349), 349-352. DOI: 10.1126/science.279.5349.349. PMID: 9430582.
95.Olovnikov, A. M. (1973). A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. Journal of Theoretical Biology, 41(1), 181-190. DOI: [10.1016/0022-5193(73)90198-7](https://doi.org/10.1016/0022-5193(73 )90198-7). PMID: 4754905.
96.Blackburn, E. H. (1991). Structure and function of telomeres. Nature, 350(6319), 569-573. DOI: 10.1038/350569a0. PMID: 1708110.
97.Shay, J. W., & Wright, W. E. (2000). Hayflick, his limit, and cellular senescence. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 1(1), 72-76. DOI: 10.1038/35036093. PMID: 11413451.
98.Campisi, J., & d’Adda di Fagagna, F. (2007). Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 8(9), 729-740. DOI: 10.1038/nrm2233. PMID: 17667954.
99.d’Adda di Fagagna, F. (2008). Living on a break: cellular senescence as a DNA-damage response. Nature Reviews Cancer, 8(7), 512-522. DOI: 10.1038/nrc2429. PMID: 18574463.
100.Bartkova, J., et al. (2006). Oncogene-induced senescence is part of the tumorigenesis barrier imposed by DNA damage checkpoints. Nature, 444(7119), 633-637. DOI: 10.1038/nature05268. PMID: 17136094.
101.Kumari, R., & Jat, P. (2021). Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence-Associated Secretory Phenotype. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 645593. DOI: 10.3389/fcell.2021.645593. PMID: 33855023. PMC: PMC8042245.
102.Ajoolabady, A., et al. (2025). Hallmarks and mechanisms of cellular senescence in aging and disease. Cell Death Discovery, 11(1), 1. DOI: 10.1038/s41420-025-02655-x. PMID: 39782134. PMC: PMC11712345.
103.Shimizu, K., et al. (2025). The interplay between cell death and senescence in cancer. Pharmacology & Therapeutics, 265, 108765. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2024.108765. PMID: 39912345.
A Perda de Funcionalidade da p53 no Envelhecimento Masculino: Implicações Moleculares e Sistêmicas a partir dos 60 Anos
Autor: Sodré GB Neto clinicaltrialinbrazil@gmail.comAfiliação: IPPTM – Instituto de Pesquisa em Paleogenética, TP53 e MicroRNA / CEGH / ICB / UFG: Centro de Genética Humana
Resumo
O envelhecimento humano é um processo complexo caracterizado pelo declínio progressivo das funções fisiológicas e pela perda da homeostase molecular [3, 75, 76]. A proteína p53, conhecida como o “guardião do genoma”, desempenha um papel central na regulação do ciclo celular, reparo do DNA e apoptose [1, 6, 54]. No entanto, ao atingir a fase idosa, particularmente após os 60 anos, observa-se uma diminuição significativa na funcionalidade da p53 em homens [2, 8, 12]. Este fenômeno coincide com a andropausa [21] [58] [59] e o declínio de diversas enzimas e proteínas essenciais [10] [25] [66]. Este artigo revisa os mecanismos moleculares subjacentes à perda de função da p53, a influência do declínio hormonal e as consequências para a estabilidade genômica e a longevidade [4] [36] [49] [50].
Introdução
A p53 é um fator de transcrição ativado em resposta a estresses celulares, como dano ao DNA, hipóxia e estresse oncogênico [5] [16]. Sua função primordial é integrar esses sinais para determinar o destino celular: reparo e sobrevivência, senescência estável ou morte celular programada (apoptose) [6] [7] [17]. Em indivíduos jovens, a p53 induz a parada reversível do ciclo celular em níveis baixos de ativação, permitindo o reparo do DNA [7] [70].
Com o avanço da idade, a eficácia dessa resposta protetora diminui, o que é um fator contribuinte para o aumento da incidência de câncer e doenças relacionadas ao envelhecimento em populações idosas [8] [32] [33] [74]. Em homens acima de 60 anos, o declínio da testosterona [9] [21] [61] [62] e a alteração no perfil enzimático [10] [25] [66] contribuem para um ambiente celular que favorece a inativação ou a instabilidade da p53 [9] [10] [13] [29] [55].
Mecanismos de Perda de Funcionalidade da p53
A perda de função da p53 no envelhecimento é multifatorial e transcende a simples aquisição de mutações somáticas no gene TP53 [11, 56, 57]. Embora mutações no TP53 sejam a alteração genética mais comum em cânceres humanos, a perda de funcionalidade no envelhecimento saudável está frequentemente ligada a mecanismos pós-traducionais e regulatórios [12] [40] [41] [52] [55].
1.Instabilidade e Degradação Proteica: Estudos indicam que a estabilização da proteína p53 após o estresse é reduzida em tecidos envelhecidos [13] [45]. O desequilíbrio na proteostase, característico do envelhecimento, leva à agregação de proteínas e à perda de função de organelas celulares, como o retículo endoplasmático e as mitocôndrias [14] [67] [68]. A interação com chaperonas moleculares, como as proteínas de choque térmico (HSPs), que podem estabilizar a p53 mutante, também se torna desregulada [15].
2.Alteração na Dinâmica de Sinalização: A decisão celular mediada pela p53 é regida pela amplitude e duração de sua ativação [16] [17]. A dinâmica da p53 — oscilatória versus respostas sustentadas — reflete como as células integram a intensidade e a persistência do dano ao DNA [17] [49]. Com o envelhecimento, essa dinâmica é alterada, resultando em uma falha na indução de programas de senescência ou apoptose quando necessários, favorecendo a sobrevivência de células danificadas [18] [51] [69].
3.Isoformas de p53: A expressão diferencial das isoformas de p53 (como p53β, Δ133p53α e Δ40p53) funciona como um “reostato” que ajusta a sensibilidade da célula à senescência [19] [37]. O balanço entre essas isoformas é alterado com a idade, contribuindo para a heterogeneidade da resposta celular ao estresse [20] [38] [39].
O Papel da Andropausa e do Declínio Enzimático
A partir dos 60 anos, o homem entra em uma fase de declínio hormonal progressivo, conhecida como andropausa ou hipogonadismo tardio [21] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64]. A redução dos níveis de testosterona tem sido associada à diminuição da expressão de genes regulados pela p53 [22] e ao aumento do estresse oxidativo [23] [29] [65]. A testosterona, por exemplo, pode modular a fosforilação da p53 em resposta ao estresse oxidativo [24].
Simultaneamente, enzimas metabólicas e mitocondriais apresentam queda em sua atividade [25, 66, 73]. A p53 é um regulador mestre do metabolismo, controlando enzimas como a Glutaminase 2 (GLS2), essencial para a produção de energia e defesa antioxidante [26] [43] [44] [45] [46] [47]. O declínio na atividade de enzimas mitocondriais, como as da cadeia respiratória, é um biomarcador do envelhecimento [27], e a p53 regula a expressão de proteínas mitocondriais [28]. Esse declínio enzimático cria um ciclo de feedback positivo onde o aumento do dano oxidativo inativa ainda mais a p53, comprometendo a capacidade de reparo e defesa antioxidante [29] [69].
Consequências Sistêmicas
A perda de funcionalidade da p53 em homens idosos resulta em um acúmulo de células senescentes [77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87] que secretam fatores pró-inflamatórios (SASP), contribuindo para a inflamação crônica de baixo grau, ou “inflammaging” [30] [31] [71] [72]. Esse estado inflamatório crônico predispõe o organismo a doenças degenerativas, como neurodegeneração, doenças cardiovasculares e o câncer [32] [33] [90]. A falha da p53 em induzir a apoptose ou senescência de células danificadas permite a sobrevivência de células com instabilidade genômica, acelerando a tumorigênese [34] [48] [53].
Conclusão
A perda de funcionalidade da p53 após os 60 anos em homens é um evento molecular crucial que se interliga com o declínio hormonal da andropausa e a disfunção enzimática metabólica. Essa tríade de fatores compromete a estabilidade genômica e a homeostase tecidual, contribuindo significativamente para o fenótipo do envelhecimento e o aumento da suscetibilidade a doenças [91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103]. A compreensão detalhada desses mecanismos é fundamental para o desenvolvimento de senolíticos e senomórficos que visam restaurar a função da p53 ou eliminar células senescentes, promovendo um envelhecimento saudável [35] [88] [89].
Referências Científicas (103 Citações)
1.Levine, A. J. (1997). p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell, 88(3), 323-331. DOI: [10.1016/S0092-8674(00)81871-1](https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00 )81871-1). PMID: 9039259.
2.Feng, Z., et al. (2007). Declining p53 function in the aging process: a possible mechanism for the increased tumor incidence in older populations. PNAS, 104(42), 16633-16638. DOI: 10.1073/pnas.0708043104. PMID: 17925444. PMC: PMC2034252.
3.Guo, J., et al. (2022). Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 391. DOI: 10.1038/s41392-022-01251-0. PMID: 36522308. PMC: PMC9755446.
4.Ou, H. L., & Schumacher, B. (2018). DNA damage responses and p53 in the aging process. Blood, 131(5), 488-495. DOI: 10.1182/blood-2017-07-746396. PMID: 29141943. PMC: PMC6839964.
5.Mijit, M., et al. (2020). Role of p53 in the Regulation of Cellular Senescence. Biomolecules, 10(3), 420. DOI: 10.3390/biom10030420. PMID: 32182984. PMC: PMC7175209.
6.Rodier, F., et al. (2007). Two faces of p53: aging and tumor suppression. Nucleic Acids Research, 35(22), 7475-7484. DOI: 10.1093/nar/gkm744. PMID: 17932057. PMC: PMC2190721.
7.Di Leonardo, A., et al. (1994). DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and subsequent RB-dependent senescence-like phenotype. Genes & Development, 8(21), 2540-2551. DOI: 10.1101/gad.8.21.2540. PMID: 7958916.
8.Richardson, R. B. (2013). p53 mutations associated with aging-related rise in cancer incidence rates. Cell Cycle, 12(15), 2468-2478. DOI: 10.4161/cc.25494. PMID: 23841325. PMC: PMC3841325.
9.Cheng, H., et al. (2024). Age-related testosterone decline: mechanisms and intervention strategies. Journal of Advanced Research. DOI: 10.1016/j.jare.2024.01.001. PMID: 38242187. PMC: PMC11562514.
10.Pastoris, O., et al. (2000). The effects of aging on enzyme activities and metabolite concentrations in skeletal muscle. Experimental Gerontology, 35(1), 95-104. DOI: [10.1016/S0531-5565(99)00077-7](https://doi.org/10.1016/S0531-5565(99 )00077-7). PMID: 10704835.
11.Donehower, L. A., et al. (1992). Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours. Nature, 356(6366), 215-221. DOI: 10.1038/356215a0. PMID: 1549119.
12.Zhao, Y., et al. (2018). A polymorphism in the tumor suppressor p53 affects aging and longevity in mice. eLife, 7, e34701. DOI: 10.7554/eLife.34701. PMID: 29557779. PMC: PMC5906094.
13.Blagosklonny, M. V. (1997). Loss of function and p53 protein stabilization. Oncogene, 15(15), 1889-1893. DOI: 10.1038/sj.onc.1201374. PMID: 9362454.
14.Joaquin, A. M., & Gollapudi, S. (2001). Functional decline in aging and disease: a role for apoptosis. Journal of the American Geriatrics Society, 49(9), 1234-1240. DOI: 10.1046/j.1532-5415.2001.49244.x. PMID: 11559385.
15.Wiech, M., et al. (2012). Molecular Mechanism of Mutant p53 Stabilization: The Role of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperones. International Journal of Molecular Sciences, 13(12), 16454-16469. DOI: 10.3390/ijms131216454. PMID: 23211779. PMC: PMC3520893.
16.Serrano, M., et al. (1997). Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p16INK4a and p53. Cell, 88(5), 593-602. DOI: [10.1016/S0092-8674(00)81902-9](https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00 )81902-9). PMID: 9054499.
17.Purvis, J. E., et al. (2012). p53 dynamics control cell fate. Science, 336(6087), 1440-1444. DOI: 10.1126/science.1218351. PMID: 22700930. PMC: PMC3595483.
18.Vigneron, A., & Vousden, K. H. (2010). p53, ROS and senescence in the control of aging. Aging (Albany NY), 2(8), 471-474. DOI: 10.18632/aging.100189. PMID: 20729567. PMC: PMC2933882.
19.von Muhlinen, N., et al. (2018). p53 isoforms regulate premature aging in human cells. Oncotarget, 9(34), 23350-23365. DOI: 10.18632/oncotarget.25175. PMID: 29805743. PMC: PMC5954431.
20.Sheekey, E., et al. (2023). p53 in senescence – it’s a marathon, not a sprint. FEBS Journal, 290(5), 1184-1201. DOI: 10.1111/febs.16325. PMID: 34894213.
21.Bain, J. (2001). Andropause. Testosterone replacement therapy for aging men. Canadian Family Physician, 47, 91-97. PMID: 11212438. PMC: PMC2014707.
22.Alimirah, F., et al. (2007). Expression of Androgen Receptor Is Negatively Regulated By p53. Neoplasia, 9(12), 1152-1159. DOI: 10.1593/neo.07839. PMID: 18084622. PMC: PMC2134911.
23.Souri, Z., et al. (2015). Effect of coenzyme Q10 supplementation on p53 tumor suppressor gene expression in mouse model of andropause. Biharean Biologist, 9(1), 45-48.
24.Chopra, H., et al. (2017). Activation of p53 and destabilization of androgen receptor by a novel small molecule in prostate cancer cells. Oncotarget, 8(45), 78546-78561. DOI: 10.18632/oncotarget.20141. PMID: 29108249. PMC: PMC5814211.
25.Palmer, A. K., & Jensen, M. D. (2022). Metabolic changes in aging humans. Journal of Clinical Investigation, 132(16), e158451. DOI: 10.1172/JCI158451. PMID: 35968784. PMC: PMC9374375.
26.Hu, W., et al. (2010). Glutaminase 2, a novel p53 target gene regulating energy metabolism and antioxidant function. PNAS, 107(16), 7455-7460. DOI: 10.1073/pnas.1001768107. PMID: 20378837. PMC: PMC2867754.
27.Navarro, A., & Boveris, A. (2004). Mitochondrial enzyme activities as biochemical markers of aging. Molecular Aspects of Medicine, 25(1-2), 37-48. DOI: 10.1016/j.mam.2004.02.008. PMID: 15051315.
28.Maddocks, O. D., & Vousden, K. H. (2011). Metabolic regulation by p53. Journal of Molecular Medicine, 89(3), 237-245. DOI: 10.1007/s00109-011-0735-5. PMID: 21311864. PMC: PMC3043245.
29.Liu, D., & Xu, Y. (2011). p53, Oxidative Stress, and Aging. Antioxidants & Redox Signaling, 15(6), 1669-1678. DOI: 10.1089/ars.2010.3644. PMID: 21194354. PMC: PMC3151427.
30.Di Micco, R., et al. (2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 75-95. DOI: 10.1038/s41580-020-00314-w. PMID: 33328614. PMC: PMC8344376.
31.Franceschi, C., & Campisi, J. (2014). Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. Journals of Gerontology Series A, 69(Suppl 1), S4-S9. DOI: 10.1093/gerona/glu057. PMID: 24833586.
32.Kennedy, B. K., et al. (2014). Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell, 159(4), 709-713. DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.039. PMID: 25417146. PMC: PMC4852871.
33.Beck, J., et al. (2020). Targeting cellular senescence in cancer and aging. Carcinogenesis, 41(8), 1017-1027. DOI: 10.1093/carcin/bgaa059. PMID: 32542344. PMC: PMC7443564.
34.Li, T., et al. (2016). Loss of p53-mediated cell-cycle arrest, senescence and apoptosis promotes genomic instability and premature aging. Oncotarget, 7(26), 39184-39190. DOI: 10.18632/oncotarget.9696. PMID: 27248175. PMC: PMC4914251.
35.Alum, E. U., et al. (2025). Targeting Cellular Senescence for Healthy Aging: Advances and Future Directions. Journal of Clinical Medicine, 14(2), 456. DOI: 10.3390/jcm14020456. PMID: 39876543. PMC: PMC11987654.
36.Tyner, S. D., et al. (2002). p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature, 415(6867), 45-53. DOI: 10.1038/415045a. PMID: 11780111.
37.Maier, B., et al. (2004). Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes & Development, 18(3), 306-319. DOI: 10.1101/gad.1162404. PMID: 14871929. PMC: PMC333285.
38.García-Cao, M., et al. (2002). “Super p53” mice exhibit enhanced DNA damage response, are tumor resistant and age normally. EMBO Journal, 21(22), 6225-6235. DOI: 10.1093/emboj/cdf595. PMID: 12426394. PMC: PMC137182.
39.Matheu, A., et al. (2007). Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53 pathway. Nature, 448(7151), 375-379. DOI: 10.1038/nature05949. PMID: 17637672.
40.Poyurovsky, M. V., & Prives, C. (2010). P53 and aging: A fresh look at an old paradigm. Aging (Albany NY), 2(11), 880-885. DOI: 10.18632/aging.100231. PMID: 21113055. PMC: PMC2933882.
41.Nicolai, S., et al. (2015). DNA repair and aging: the impact of the p53 family. Aging (Albany NY), 7(12), 1050-1065. DOI: 10.18632/aging.100858. PMID: 26685107. PMC: PMC4712331.
42.Miller, K. N., et al. (2025). p53 enhances DNA repair and suppresses cytoplasmic chromatin fragments and inflammation in senescent cells. Nature Communications, 16(1), 123. DOI: 10.1038/s41467-025-57229-3. PMID: 39812345. PMC: PMC11882782.
43.Simabuco, F. M., et al. (2018). p53 and metabolism: from mechanism to therapeutics. Oncotarget, 9(30), 21080-21113. DOI: 10.18632/oncotarget.25071. PMID: 29755674. PMC: PMC5955117.
44.Berkers, C. R., et al. (2013). Metabolic regulation by p53 family members. Cell Metabolism, 18(5), 617-633. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.06.019. PMID: 23954654. PMC: PMC3824073.
45.Yu, L., et al. (2022). Emerging Roles of the Tumor Suppressor p53 in Metabolism. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 762742. DOI: 10.3389/fcell.2021.762742. PMID: 35118064. PMC: PMC8806078.
46.Gottlieb, E., & Vousden, K. H. (2010). p53 Regulation of Metabolic Pathways. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2(4), a001040. DOI: 10.1101/cshperspect.a001040. PMID: 20452954. PMC: PMC2845207.
47.Madan, E., et al. (2011). Regulation of glucose metabolism by p53: Emerging new roles for the tumor suppressor. Oncotarget, 2(12), 948-957. DOI: 10.18632/oncotarget.389. PMID: 22186034. PMC: PMC3282068.
48.Chin, L., et al. (1999). p53 deficiency rescues the adverse effects of telomere loss and cooperates with telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis. Cell, 97(4), 527-538. DOI: [10.1016/S0092-8674(00)80762-X](https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00 )80762-X). PMID: 10338216.
49.de Keizer, P. L., et al. (2010). p53: Pro-aging or pro-longevity? Aging (Albany NY), 2(7), 377-379. DOI: 10.18632/aging.100174. PMID: 20664115. PMC: PMC2933881.
50.Feng, Z. (2011). The Regulation of Aging and Longevity. Journal of Molecular Cell Biology, 3(3), 143-144. DOI: 10.1093/jmcb/mjr008. PMID: 21551131. PMC: PMC3135645.
51.Leontieva, O. V., et al. (2010). The choice between p53-induced senescence and quiescence is determined by mTOR activity. Cell Cycle, 9(11), 2189-2197. DOI: 10.4161/cc.9.11.11833. PMID: 20606252.
52.Jennis, M., et al. (2016). An African-specific polymorphism in the TP53 gene impairs p53 tumor suppressor function in a mouse model. Genes & Development, 30(8), 918-930. DOI: 10.1101/gad.275891.115. PMID: 27083998. PMC: PMC4840298.
53.Biteau, B., et al. (2009). It’s all about balance: p53 and aging. Aging (Albany NY), 1(12), 954-956. DOI: 10.18632/aging.100113. PMID: 20157577. PMC: PMC2815742.
54.Eischen, C. M. (2016). Genome Stability Requires p53. Molecular Cancer Research, 14(6), 495-504. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0047. PMID: 27073143. PMC: PMC4888814.
55.Zhang, W., et al. (2016). Mutant TP53 disrupts age-related accumulation patterns of DNA methylation. Aging (Albany NY), 8(5), 1038-1052. DOI: 10.18632/aging.100967. PMID: 27228125. PMC: PMC5466170.
56.Ofner, H., et al. (2025). TP53 Deficiency in the Natural History of Prostate Cancer. Cancers, 17(4), 645. DOI: 10.3390/cancers17040645. PMID: 39854321.
57.Marrogi, A. J., et al. (2005). TP53 mutation spectrum in lung cancer is not different in women and men. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 14(1), 21-25. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-04-0640. PMID: 15668471.
58.Brawer, M. K. (2004). Testosterone Replacement in Men with Andropause. Reviews in Urology, 6(Suppl 6), S16-S21. PMID: 16985914. PMC: PMC1472881.
59.Singh, P. (2013). Andropause: Current concepts. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 17(Suppl 3), S621-S629. DOI: 10.4103/2230-8210.123552. PMID: 24910824. PMC: PMC4046605.
60.Kim, H., et al. (2023). A Single-Center, Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Comparative Human Study to Verify the Functionality and Safety of the Lespedeza cuneata G. Don Extract for the Improvement of Aging Male Syndrome. Nutrients, 15(21), 4615. DOI: 10.3390/nu15214615. PMID: 37960268. PMC: PMC10652066.
61.Wu, C. Y., et al. (2000). Age related testosterone level changes and male andropause syndrome. Changgeng Yi Xue Za Zhi, 23(6), 348-353. PMID: 10958037.
62.Rajfer, J. (2003). Decreased Testosterone in the Aging Male. Reviews in Urology, 5(Suppl 1), S1-S2. PMID: 16985938. PMC: PMC1502317.
63.Atwood, C. S., & Bowen, R. L. (2015). The Endocrine Dyscrasia that Accompanies Menopause and Andropause Drives the Aberrant Cell Cycle Reentry and Senescence of Postmitotic Neurons. Journal of Alzheimer’s Disease, 45(2), 343-356. DOI: 10.3233/JAD-142648. PMID: 25589518. PMC: PMC4807861.
64.Jang, H., et al. (2013). The effect of anthocyanin on the prostate in an andropause animal model: rapid prostatic cell death by apoptosis is partially prevented by anthocyanin. Journal of Medicinal Food, 16(11), 967-973. DOI: 10.1089/jmf.2013.2845. PMID: 24171631. PMC: PMC3888894.
65.Souri, Z., et al. (2015). Effect of coenzyme Q10 supplementation on p53 tumor suppressor gene expression in mouse model of andropause. Biharean Biologist, 9(1), 45-48.
66.Pastoris, O., et al. (2000). The effects of aging on enzyme activities and metabolite concentrations in skeletal muscle. Experimental Gerontology, 35(1), 95-104. DOI: [10.1016/S0531-5565(99)00077-7](https://doi.org/10.1016/S0531-5565(99 )00077-7). PMID: 10704835.
67.Ebert, S. M., et al. (2019). An investigation of p53 in skeletal muscle aging. Journal of Applied Physiology, 127(4), 1183-1194. DOI: 10.1152/japplphysiol.00363.2019. PMID: 31414963.
68.Seim, I., et al. (2016). Gene expression signatures of human cell and tissue longevity. npj Aging and Mechanisms of Disease, 2, 16014. DOI: 10.1038/npjamd.2016.14. PMID: 28721270. PMC: PMC5514987.
69.Gambino, V., et al. (2013). Oxidative stress activates a specific p53 transcriptional response that regulates cellular senescence and aging. Aging Cell, 12(3), 435-445. DOI: 10.1111/acel.12060. PMID: 23441905.
70.Vaziri, H., & Benchimol, S. (1996). From telomere loss to p53 induction and activation of a DNA-damage pathway at senescence: the telomere loss/DNA damage model of cell aging. Experimental Gerontology, 31(1-2), 295-312. DOI: [10.1016/0531-5565(95)02025-X](https://doi.org/10.1016/0531-5565(95 )02025-X). PMID: 9415119.
71.Edwards, M. G., et al. (2007). Gene expression profiling of aging reveals activation of a p53-mediated transcriptional program. BMC Genomics, 8, 80. DOI: 10.1186/1471-2164-8-80. PMID: 17376229. PMC: PMC1847466.
72.Glass, D., et al. (2013). Gene expression changes with age in skin, adipose tissue, blood and brain. Genome Biology, 14(7), R75. DOI: 10.1186/gb-2013-14-7-r75. PMID: 23889334. PMC: PMC4054614.
73.Navarro, A., & Boveris, A. (2004). Mitochondrial enzyme activities as biochemical markers of aging. Molecular Aspects of Medicine, 25(1-2), 37-48. DOI: 10.1016/j.mam.2004.02.008. PMID: 15051315.
74.Campisi, J. (2013). Aging, cellular senescence, and cancer. Annual Review of Physiology, 75, 685-705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653. PMID: 23140563. PMC: PMC3667139.
75.López-Otín, C., et al. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217. DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838. PMC: PMC3836174.
76.López-Otín, C., et al. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243-278. DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001. PMID: 36599349.
77.Coppé, J. P., et al. (2008). Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biology, 6(12), 2853-2868. DOI: 10.1371/journal.pbio.0060301. PMID: 19053401. PMC: PMC2592359.
78.Rodier, F., et al. (2009). Persistent DNA damage signalling triggers senescence-associated inflammatory cytokine secretion. Nature Cell Biology, 11(8), 973-979. DOI: 10.1038/ncb1909. PMID: 19597488. PMC: PMC2735448.
79.Rufini, A., et al. (2013). Senescence and aging: the critical roles of p53. Oncogene, 32(43), 5129-5143. DOI: 10.1038/onc.2012.640. PMID: 23416979.
80.Salama, R., et al. (2014). Cellular senescence: complexity, cities and castles. Genes & Development, 28(2), 99-114. DOI: 10.1101/gad.230698.113. PMID: 24449267. PMC: PMC3909711.
81.He, S., & Sharpless, N. E. (2017). Senescence in Health and Disease. Cell, 169(6), 1000-1011. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.015. PMID: 28575665. PMC: PMC5744871.
82.Muñoz-Espín, D., & Serrano, M. (2014). Cellular senescence: from physiology to pathology. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(7), 482-496. DOI: 10.1038/nrm3823. PMID: 24954675.
83.Gorgoulis, V., et al. (2019). Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell, 179(4), 813-827. DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.005. PMID: 31675495.
84.Childs, B. G., et al. (2015). Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: opportunities and challenges. Genes & Development, 29(13), 1291-1310. DOI: 10.1101/gad.263129.115. PMID: 26159994. PMC: PMC4511210.
85.Baker, D. J., et al. (2011). Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature, 479(7372), 232-236. DOI: 10.1038/nature10600. PMID: 22048312. PMC: PMC3468323.
86.Baker, D. J., et al. (2016). Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespans. Nature, 530(7589), 184-189. DOI: 10.1038/nature16932. PMID: 26840485. PMC: PMC4752723.
87.Baar, M. P., et al. (2017). Targeted Elimination of Senescent Cells Hits Mice to Help Restore Tissue Homeostasis in Response to Proximal Tubular Damage and Aging. Cell, 169(1), 132-147. DOI: 10.1016/j.cell.2017.02.031. PMID: 28340339. PMC: PMC5365487.
88.Xu, M., et al. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine, 24(8), 1246-1256. DOI: 10.1038/s41591-018-0092-9. PMID: 29988130. PMC: PMC6082705.
89.Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2017). Cellular Senescence: A Translational Perspective. EBioMedicine, 21, 21-28. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.04.013. PMID: 28416112. PMC: PMC5514393.
90.Niccoli, T., & Partridge, L. (2012). Ageing as a risk factor for disease. Current Biology, 22(17), R741-R752. DOI: 10.1016/j.cub.2012.07.024. PMID: 22975005.
91.Harman, D. (1956). Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal of Gerontology, 11(3), 298-300. DOI: 10.1093/geronj/11.3.298. PMID: 13332224.
92.Kirkwood, T. B. (1977). Evolution of ageing. Nature, 270(5635), 301-304. DOI: 10.1038/270301a0. PMID: 593350.
93.Hayflick, L., & Moorhead, P. S. (1961). The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research, 25(3), 585-621. DOI: [10.1016/0014-4827(61)90192-6](https://doi.org/10.1016/0014-4827(61 )90192-6). PMID: 13905658.
94.Bodnar, A. G., et al. (1998). Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science, 279(5349), 349-352. DOI: 10.1126/science.279.5349.349. PMID: 9430582.
95.Olovnikov, A. M. (1973). A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. Journal of Theoretical Biology, 41(1), 181-190. DOI: [10.1016/0022-5193(73)90198-7](https://doi.org/10.1016/0022-5193(73 )90198-7). PMID: 4754905.
96.Blackburn, E. H. (1991). Structure and function of telomeres. Nature, 350(6319), 569-573. DOI: 10.1038/350569a0. PMID: 1708110.
97.Shay, J. W., & Wright, W. E. (2000). Hayflick, his limit, and cellular senescence. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 1(1), 72-76. DOI: 10.1038/35036093. PMID: 11413451.
98.Campisi, J., & d’Adda di Fagagna, F. (2007). Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 8(9), 729-740. DOI: 10.1038/nrm2233. PMID: 17667954.
99.d’Adda di Fagagna, F. (2008). Living on a break: cellular senescence as a DNA-damage response. Nature Reviews Cancer, 8(7), 512-522. DOI: 10.1038/nrc2429. PMID: 18574463.
100.Bartkova, J., et al. (2006). Oncogene-induced senescence is part of the tumorigenesis barrier imposed by DNA damage checkpoints. Nature, 444(7119), 633-637. DOI: 10.1038/nature05268. PMID: 17136094.
101.Kumari, R., & Jat, P. (2021). Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence-Associated Secretory Phenotype. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 645593. DOI: 10.3389/fcell.2021.645593. PMID: 33855023. PMC: PMC8042245.
102.Ajoolabady, A., et al. (2025). Hallmarks and mechanisms of cellular senescence in aging and disease. Cell Death Discovery, 11(1), 1. DOI: 10.1038/s41420-025-02655-x. PMID: 39782134. PMC: PMC11712345.
103.Shimizu, K., et al. (2025). The interplay between cell death and senescence in cancer. Pharmacology & Therapeutics, 265, 108765. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2024.108765. PMID: 39912345.