5 artigos científicos que demonstram a tendência de aumento na associação entre variações do gene TP53 e o desenvolvimento de tumores, com foco em diferentes aspectos dessa relação:
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Esperante, D., Daza Galicia, K., Rivas-Cuervo, K. G., Cacho-Díaz, B., Trejo-Becerril, C., Taja-Chayeb, L., Aboud, O., Carlos-Escalante, J. A., & Wegman-Ostrosky, T. (2024). TP53 oncogenic variants as prognostic factors in individuals with glioblastoma: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Neurology, 15.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11688405/
- Este artigo aborda a prevalência de variantes oncogênicas do TP53 em glioblastomas e suas implicações prognósticas, destacando a importância dessas variações em um tipo específico de tumor cerebral.
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- Este estudo de 2025 oferece uma análise abrangente dos padrões de mutação do TP53 em diversos tipos de câncer, sublinhando a ubiquidade e as características específicas de cada tipo de tumor, o que demonstra a vasta influência das alterações no TP53.
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Chen, X., Zhang, T., Su, W., Dou, Z., Zhao, D., Jin, X., Lei, H., Wang, J., Xie, X., Cheng, B., Li, Q., Zhang, H., & Di, C. (2022). Mutant p53 in cancer: from molecular mechanism to therapeutic modulation. Cell Death & Disease, 13(11), 974.
https://www.nature.com/articles/s41419-022-05408-1
- Esta revisão de 2022 explora os mecanismos moleculares do p53 mutante, suas propriedades de ganho de função e sua associação com malignidades avançadas e prognóstico desfavorável, ressaltando a crescente relevância do TP53 mutado na progressão tumoral e resistência a terapias.
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- Embora seja um pouco mais antigo, este artigo quantifica a relação entre mutações somáticas do TP53 e o aumento acentuado nas taxas de incidência de câncer relacionadas ao envelhecimento, indicando uma tendência de longo prazo na importância do TP53.
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Fortuno, C., Richardson, M. E., Pesaran, T., McGoldrick, K., James, P. A., & Spurdle, A. B. (2025). Characteristics predicting reduced penetrance variants in the high-risk cancer predisposition gene TP53. Human Genetics and Genomics Advances, 6(3), 100484.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12337872/
- Este artigo de 2025 discute as variantes germinativas do TP53 e sua forte associação com altos riscos de câncer, mesmo em casos de penetrância reduzida, o que demonstra a complexidade e a importância contínua do TP53 na predisposição ao câncer.
A reclassificação de variantes do gene TP53, especialmente aquelas inicialmente categorizadas como de significado incerto (VUS), é um campo dinâmico e crucial na oncogenética. Com o avanço das tecnologias de sequenciamento genômico e a aplicação de diretrizes de interpretação mais robustas, como as desenvolvidas pelo ClinGen TP53 Variant Curation Expert Panel (VCEP), muitas variantes estão sendo reavaliadas e reclassificadas , .
“Algumas mutações somáticas no gene supressor tumoral
p53 são encontradas em aproximadamente 50% de todos os tumores humanos
[9], com tendência de aumento
[10][11] assim que mais pesquisas correlacionem variações a prevalencia de tumores. É uma proteína codificada pelo código genético mais comumente alterada que ainda exerce parcialmente sua função mesmo danificada. As mutações no trecho Tp53 ocorrem em mais de 50 tipos diferentes de tumores, incluindo os de
bexiga,
cérebro,
mamas, cérvice,
cólon,
esôfago,
laringe,
fígado,
pulmão,
ovário,
pâncreas,
próstata,
pele,
estômago e
tireoide. As mutações deste gene são encontradas em cerca de 40% dos cancros da mama, 50% dos
cancros do pulmão e 70% dos cancros colorrectais.”
Reclassificação de Variantes TP53 de VUS para Patogênicas
Historicamente, uma parcela significativa das variantes identificadas no gene TP53 era classificada como VUS devido à falta de evidências claras sobre sua patogenicidade. No entanto, estudos recentes e o trabalho contínuo de painéis de especialistas têm permitido a reclassificação dessas variantes. A reclassificação pode ocorrer de VUS para benigna/provavelmente benigna ou, de maior interesse para esta questão, de VUS para patogênica/provavelmente patogênica .
O processo de reclassificação é complexo e envolve a integração de diversas fontes de evidência, incluindo dados populacionais, dados funcionais (como ensaios de transativação e estabilidade proteica), dados de segregação familiar e informações clínicas. O ClinGen TP53 VCEP, por exemplo, tem sido fundamental na criação de especificações gene-específicas que aprimoram a precisão da classificação de variantes germinativas do TP53, reduzindo a proporção de VUS e identificando variantes patogênicas com maior confiança , .
Embora não haja uma lista exaustiva e constantemente atualizada de variantes TP53 que recentemente mudaram de VUS para patogênicas em um único gráfico amplamente acessível, a tendência geral é que, à medida que mais dados funcionais e clínicos se tornam disponíveis, variantes que antes eram consideradas VUS podem ser elevadas ao status de patogênicas. Isso é particularmente verdadeiro para variantes missense, que são as mais comuns no TP53 e as mais desafiadoras de classificar .
Gráfico de Agrupamento de Variantes TP53 por Patogenicidade
Um exemplo notável de como as variantes TP53 são categorizadas funcionalmente e correlacionadas com fenótipos clínicos é apresentado por Montellier et al. (2024) . Este estudo utilizou um método de agrupamento para classificar variantes missense do TP53 em quatro classes funcionais (A, B, C e D) com base em suas atividades em ensaios experimentais que avaliam as funções biológicas da proteína p53. Essas classes se correlacionam com distintos riscos de câncer e fenótipos na Síndrome de Li-Fraumeni (LFS), fornecendo insights sobre as características estruturais/funcionais que causam a patogenicidade.
O gráfico a seguir, adaptado do resumo gráfico de Montellier et al. (2024), ilustra essa classificação:
Interpretação do Gráfico:
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Classes de Variantes TP53 (YTA): As variantes missense do TP53 são agrupadas em classes (0, A, B, C, D) com base em sua disrupção funcional, medida por ensaios de transativação em levedura (YTA).
- Classe 0: Representa variantes nonsense/frameshift, que são consideradas completamente inativadoras da proteína p53.
- Classe A: Corresponde a variantes com a menor atividade funcional, associadas a fenótipos de LFS de penetrância total.
- Classe B: Apresenta uma atividade funcional ligeiramente maior que a Classe A, mas ainda com alta patogenicidade, dominada por cânceres específicos.
- Classe C: Indica variantes com características hipomórficas, associadas a um risco de câncer vitalício mais baixo e características atenuadas de LFS.
- Classe D: Inclui variantes com baixa atividade funcional, mas com riscos de câncer vitalícios inconsistentes com as definições de LFS, sugerindo menor patogenicidade ou até mesmo benignidade em alguns contextos.
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Mapeamento das Classes YTA no Espectro LFS: O gráfico demonstra como essas classes funcionais se correlacionam com o acúmulo precoce de câncer e o padrão de tumores no espectro da LFS, fornecendo uma escala visual da patogenicidade funcional das variantes do TP53.
Essa abordagem de classificação funcional é fundamental para a compreensão da patogenicidade das variantes do TP53 e para aprimorar a interpretação clínica, permitindo que variantes antes consideradas VUS sejam reclassificadas com base em evidências funcionais robustas.
Referências
[1] Fortuno, C., Richardson, M. E., Pesaran, T., McGoldrick, K., James, P. A., & Spurdle, A. B. (2025). Characteristics predicting reduced penetrance variants in the high-risk cancer predisposition gene TP53. Human Genetics and Genomics Advances, 6(3), 100484.
[2] Tallis, E., et al. (2022). Evolution of germline TP53 variant classification in children with Li-Fraumeni syndrome. European Journal of Medical Genetics, 65(5), 104509.
[3] Pleasant, V., Simon, M., & Merajver, S. (2025). Reclassification of variants of uncertain significance by race, ethnicity, and ancestry for patients at risk for breast cancer. Frontiers in Oncology, 15.
[4] Montellier, E., Lemonnier, N., Penkert, J., Freycon, C., Blanchet, S., Amadou, A., Chuffart, F., Fischer, N. W., Achatz, M.-I., Levine, A. J., Goudie, C., Malkin, D., Bougeard, G., Kratz, C. P., & Hainaut, P. (2024). Clustering of TP53 variants into functional classes correlates with cancer risk and identifies different phenotypes of Li-Fraumeni syndrome. iScience, 27(12), 111296.