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A Perda de Funcionalidade da p53 no Envelhecimento Masculino: Implicações Moleculares e Sistêmicas a partir dos 60 Anos


Autor: Sodré GB Neto 

Resumo

O envelhecimento humano é um processo complexo caracterizado pelo declínio progressivo das funções fisiológicas e pela perda da homeostase molecular. A proteína p53, conhecida como o “guardião do genoma”, desempenha um papel central na regulação do ciclo celular, reparo do DNA e apoptose [1]. No entanto, ao atingir a fase idosa, particularmente após os 60 anos, observa-se uma diminuição significativa na funcionalidade da p53 em homens [2]. Este fenômeno coincide com a andropausa e o declínio de diversas enzimas e proteínas essenciais [3]. Este artigo revisa os mecanismos moleculares subjacentes à perda de função da p53, a influência do declínio hormonal e as consequências para a estabilidade genômica e a longevidade [4] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55].

Introdução

A p53 é um fator de transcrição ativado em resposta a estresses celulares, como dano ao DNA, hipóxia e estresse oncogênico [5]. Sua função primordial é integrar esses sinais para determinar o destino celular: reparo e sobrevivência, senescência estável ou morte celular programada (apoptose) [6] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103]. Em indivíduos jovens, a p53 induz a parada reversível do ciclo celular em níveis baixos de ativação, permitindo o reparo do DNA [7].
Com o avanço da idade, a eficácia dessa resposta protetora diminui, o que é um fator contribuinte para o aumento da incidência de câncer e doenças relacionadas ao envelhecimento em populações idosas [8]. Em homens acima de 60 anos, o declínio da testosterona e a alteração no perfil enzimático contribuem para um ambiente celular que favorece a inativação ou a instabilidade da p53 [9] [10].

Mecanismos de Perda de Funcionalidade da p53

A perda de função da p53 no envelhecimento é multifatorial e transcende a simples aquisição de mutações somáticas no gene TP53 [11]. Embora mutações no TP53 sejam a alteração genética mais comum em cânceres humanos, a perda de funcionalidade no envelhecimento saudável está frequentemente ligada a mecanismos pós-traducionais e regulatórios [12] [54] [55].
1.Instabilidade e Degradação Proteica: Estudos indicam que a estabilização da proteína p53 após o estresse é reduzida em tecidos envelhecidos [13]. O desequilíbrio na proteostase, característico do envelhecimento, leva à agregação de proteínas e à perda de função de organelas celulares, como o retículo endoplasmático e as mitocôndrias [14]. A interação com chaperonas moleculares, como as proteínas de choque térmico (HSPs), que podem estabilizar a p53 mutante, também se torna desregulada [15] [56].
2.Alteração na Dinâmica de Sinalização: A decisão celular mediada pela p53 é regida pela amplitude e duração de sua ativação [16] [57]. A dinâmica da p53 — oscilatória versus respostas sustentadas — reflete como as células integram a intensidade e a persistência do dano ao DNA [17]. Com o envelhecimento, essa dinâmica é alterada, resultando em uma falha na indução de programas de senescência ou apoptose quando necessários, favorecendo a sobrevivência de células danificadas [18] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103].
3.Isoformas de p53: A expressão diferencial das isoformas de p53 (como p53β, Δ133p53α e Δ40p53) funciona como um “reostato” que ajusta a sensibilidade da célula à senescência [19]. O balanço entre essas isoformas é alterado com a idade, contribuindo para a heterogeneidade da resposta celular ao estresse [20] [37].

O Papel da Andropausa e do Declínio Enzimático

A partir dos 60 anos, o homem entra em uma fase de declínio hormonal progressivo, conhecida como andropausa ou hipogonadismo tardio [21]. A redução dos níveis de testosterona tem sido associada à diminuição da expressão de genes regulados pela p53 e ao aumento do estresse oxidativo [22] [23]. A testosterona, por exemplo, pode modular a fosforilação da p53 em resposta ao estresse oxidativo [24] [60] [61] [62] [63] [64] [65].
Simultaneamente, enzimas metabólicas e mitocondriais apresentam queda em sua atividade [25]. A p53 é um regulador mestre do metabolismo, controlando enzimas como a Glutaminase 2 (GLS2), essencial para a produção de energia e defesa antioxidante [26] [43] [44] [45] [46] [47]. O declínio na atividade de enzimas mitocondriais, como as da cadeia respiratória, é um biomarcador do envelhecimento [27], e a p53 regula a expressão de proteínas mitocondriais [28]. Esse declínio enzimático cria um ciclo de feedback positivo onde o aumento do dano oxidativo inativa ainda mais a p53, comprometendo a capacidade de reparo e defesa antioxidante [29] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103].

Consequências Sistêmicas

A perda de funcionalidade da p53 em homens idosos resulta em um acúmulo de células senescentes que secretam fatores pró-inflamatórios (SASP), contribuindo para a inflamação crônica de baixo grau, ou “inflammaging” [30] [31] [42] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103]. Esse estado inflamatório crônico predispõe o organismo a doenças degenerativas, como neurodegeneração, doenças cardiovasculares e o câncer [32] [33]. A falha da p53 em induzir a apoptose ou senescência de células danificadas permite a sobrevivência de células com instabilidade genômica, acelerando a tumorigênese [34].

Conclusão

A perda de funcionalidade da p53 após os 60 anos em homens é um evento molecular crucial que se interliga com o declínio hormonal da andropausa e a disfunção enzimática metabólica. Essa tríade de fatores compromete a estabilidade genômica e a homeostase tecidual, contribuindo significativamente para o fenótipo do envelhecimento e o aumento da suscetibilidade a doenças. A compreensão detalhada desses mecanismos é fundamental para o desenvolvimento de senolíticos e senomórficos que visam restaurar a função da p53 ou eliminar células senescentes, promovendo um envelhecimento saudável [35] [40] [42] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103].

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101.Kumari, R., & Jat, P. (2021). Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence-Associated Secretory Phenotype. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 645593. DOI: . PMID: 33855023. PMC: .
102.Ajoolabady, A., et al. (2025). Hallmarks and mechanisms of cellular senescence in aging and disease. Cell Death Discovery, 11(1), 1. DOI: . PMID: 39782134. PMC: .
103.Shimizu, K., et al. (2025). The interplay between cell death and senescence in cancer. Pharmacology & Therapeutics, 265, 108765. DOI: . PMID: 39912345.

 

Below is a compact version in English that você pode usar quase direto em Introdução/Discussão (basta ajustar citações formais depois).

The tumor suppressor p53 acts as a central hub integrating diverse stress signals to determine whether a damaged cell will undergo transient cell-cycle arrest, enter stable senescence, or proceed to apoptosis. At low or transient levels of activation, p53 preferentially induces the transcription of cell-cycle inhibitors such as p21 and GADD45, allowing DNA repair under a reversible arrest state. When p53 activation becomes moderate but persistent, the p53–p21–Rb axis drives a stable cell-cycle exit, chromatin remodeling, and the establishment of a senescent phenotype, including SASP, while maintaining cell viability. In contrast, high and sustained p53 activity surpasses an apoptotic threshold and promotes the expression of pro-apoptotic targets such as PUMA, NOXA, and BAX, irreversibly committing the cell to programmed cell death.pmc.ncbi.nlm.nih+4

This cell-fate decision is best described as a hierarchy of thresholds: the activation threshold for transient arrest is lower than that required for senescence, which in turn is lower than the threshold for apoptosis. Experimental and modeling studies show that both the amplitude and the duration of p53 signaling shape these outcomes, such that the “effective dose” of p53 above critical thresholds discriminates between survival with repair, long-term senescence, and elimination by apoptosis. In this context, p53 dynamics – oscillatory versus sustained responses – reflect how cells integrate the intensity and persistence of DNA damage and oncogenic stress over time.pmc.ncbi.nlm.nih+2

Adding another layer of regulation, distinct p53 isoforms fine-tune senescence programs in aging tissues. The p53β isoform is enriched in senescent cells and promotes a pro-senescent transcriptional program and SASP, whereas Δ133p53α can antagonize this response and favor proliferation or escape from senescence in certain settings. Δ40p53 further modulates the activity of full-length p53 and IGF‑1 signaling, adjusting how strongly cells commit to senescence versus survival. Together, these isoforms function as a rheostat that modulates the sensitivity of cells to p53-driven senescence across different tissues and stages of aging.febs.onlinelibrary.wiley+1

Finally, the p53–p21–Rb pathway is widely regarded as the primary gateway to senescence. p53-induced p21 inhibits CDKs, leading to Rb hypophosphorylation and E2F repression, which enforces a durable cell-cycle block. p53 and p21 are crucial for senescence initiation, but long-term maintenance of the senescent state relies increasingly on Rb family members and stable epigenetic changes, and can persist even when p53 signaling declines. This framework helps explain how age-associated alterations in p53 signaling – either loss of function or chronic hyperactivation – can paradoxically contribute both to the accumulation of damaged, senescent cells and to tissue atrophy and functional decline.nature+4

Segue um conjunto de “esquemas conceituais” que você pode reaproveitar em introdução/discussão para conectar p53, senescência e decisão de destino celular.

## 1. Nível/tempo de ativação de p53 → parada reversível, senescência ou apoptose

– Baixo p53, ativação transitória:
– Predomina transcrição de genes de parada de ciclo (p21, GADD45), permitindo reparo de DNA.
– Resultado típico: parada de ciclo reversível, sem senescência estável. [journals.plos](https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0003230)

– p53 moderado, sustentado ao longo do tempo:
– Ativação robusta e prolongada de p21 e eixo p53–p21–Rb, remodelamento cromatínico e instalação de SASP.
– Resultado: **senescência** estável, com bloqueio permanente do ciclo, mas manutenção da viabilidade celular. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7175209/)

– p53 alto, sustentado por longo período (acima de limiar):
– Transativação adicional de genes pró‑apoptóticos (PUMA, NOXA, BAX, etc.).
– Existe um “threshold” de p53 (intensidade × duração) a partir do qual a célula cruza a fronteira entre senescência e apoptose. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3595483/)

Um modo simples de descrever em texto: níveis baixos de p53 induzem parada reversível; níveis moderados e persistentes favorecem senescência; níveis muito elevados e sustentados rompem um limiar apoptótico e levam à morte celular. [nature](https://www.nature.com/articles/cddis2017492)

## 2. Limiar apoptótico vs limiar de senescência

– Genes pró‑arresto (p21, 14‑3‑3σ) respondem a níveis mais baixos de p53 do que genes pró‑apoptóticos (PUMA, NOXA, BAX). [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3595483/)
– O “threshold” funcional para senescência é mais baixo:
– A célula entra em senescência com sinais de dano crônico, mas abaixo do limiar necessário para induzir morte.
– O limiar apoptótico é mais alto, exigindo acumulação mais intensa e/ou prolongada de p53; modulação de BCL‑2 e outros reguladores ajusta esse limiar. [nature](https://www.nature.com/articles/cddis2017492)

Em termos conceituais, você pode descrever que a decisão p53‑dependente é regida por limiares hierárquicos: o limiar de parada de ciclo < limiar de senescência < limiar de apoptose. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4253488/)

## 3. Dinâmica de p53 (pulsátil vs sustentada) na escolha de destino

– Em resposta a dano moderado, p53 pode oscilar em pulsos que permitem reparo repetido; se o dano é resolvido, a célula retorna ao ciclo. [nature](https://www.nature.com/articles/cddis2017492)
– Pulsos prolongados ou a transição para p53 sustentado favorecem senescência ou apoptose, dependendo da amplitude e da duração acima do limiar pró‑apoptótico. [nature](https://www.nature.com/articles/cddis2017492)
– Estudos de dinâmica mostram que não é o padrão “pulsátil vs sustentado” isolado que determina o destino, mas a integral efetiva de p53 acima do limiar (E∫p53). [nature](https://www.nature.com/articles/cddis2017492)

Texto que você pode usar: a dinâmica de p53 em resposta ao dano integra intensidade e duração do estresse, e a “carga” efetiva de p53 acima de um limiar crítico discrimina entre sobrevivência com parada, senescência e apoptose. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3595483/)

## 4. Isoformas de p53 e modulação fina da senescência

– Isoforma p53β: tende a ser enriquecida em células senescentes; favorece um programa pró‑senescência e SASP mais robusto. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7175209/)
– Isoforma Δ133p53α: atua de forma antagônica, inibindo senescência e favorecendo proliferação/escape em certos contextos. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7175209/)
– Δ40p53 modula tanto IGF‑1/sobrevivência quanto a atividade transcricional de p53 full‑length, ajustando quão forte será a resposta de senescência. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7175209/)

Você pode resumir como: a composição de isoformas de p53 funciona como um “reostato” que ajusta a sensibilidade da célula à senescência, separando funções de supressão tumoral, reparo e envelhecimento tecidual. [febs.onlinelibrary.wiley](https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.16325)

## 5. Eixo p53–p21–Rb como “porta de entrada” da senescência

– p53 induz p21, que bloqueia CDKs e promove hipofosforilação de Rb/Rb2/p130, mantendo E2F reprimido. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4253488/)
– Em fases iniciais, p53 e p21 são críticos para instalar a parada; com o tempo, p53 tende a declinar, mas o estado senescente é mantido por Rb2/p130 e alterações estáveis de cromatina. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7175209/)
– Assim, p53 é essencial para indução da senescência, mas não necessariamente para sua manutenção a longo prazo. [febs.onlinelibrary.wiley](https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.16325)

Formulação útil: p53 atua como “gatilho” da senescência ao acionar p21 e o eixo Rb, enquanto o estado senescente crônico passa a ser mantido por redes epigenéticas e por Rb2/p130 independentemente de p53. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4253488/)

Se quiser, posso agora adaptar esses esquemas em parágrafos em inglês já no formato de introdução ou discussão para um artigo de revisão ou original.

Segue a tabela resumindo as principais revisões 2022–2025 sobre p53 e senescência celular.

Revisões recentes sobre p53 e senescência celular

Referência (Ano) Foco principal Modelos/escopo Papel de p53 na senescência Tipo de artigo
Sheekey E et al., FEBS J 2023 – “p53 in senescence – it’s a marathon, not a sprint” Mecanismos finos de p53 na indução e manutenção da senescência Síntese de dados de modelos in vitro, in vivo e humanos Enfatiza p53 como regulador dinâmico da senescência, desde a parada inicial do ciclo até a manutenção de um estado estável, com discussão de isoformas e resposta a diferentes tipos de estresse Revisão narrativa focada em p53[febs.onlinelibrary.wiley]​
Huang Y et al., Ageing Res Rev 2024 – “p53/MDM2 signaling pathway in aging, senescence and carcinogenesis” Eixo p53–MDM2 em senescência, envelhecimento e câncer Revisão translacional, com dados de camundongos, linhagens celulares e amostras humanas Descreve como o balanço p53/MDM2 controla entrada em senescência, clearance de células danificadas e, quando desregulado, favorece acúmulo de células defeituosas e tumorigênese Revisão de mecanismo e implicações clínicas[pubmed.ncbi.nlm.nih]​
Ajoolabady A et al., Cell Death Discov 2025 – “Hallmarks and mechanisms of cellular senescence in aging and disease” Panorama global de mecanismos de senescência Foca em aging, doenças cardiovasculares, metabólicas e câncer Apresenta p53–p21 como um dos eixos centrais da senescência induzida por dano ao DNA, encadeando parada de ciclo, alterações cromatínicas e SASP Revisão de “hallmarks” de senescência[nature]​
Alum EU et al., 2025 – “Targeting Cellular Senescence for Healthy Aging: Advances and Future Directions” Senolíticos/senomórficos e envelhecimento saudável Dados pré-clínicos e primeiros ensaios em humanos Discute a via p53 como ponto de decisão entre apoptose e senescência, e como modular p53 ou seus alvos pode alterar a carga de células senescentes em tecidos envelhecidos Revisão terapêutica e translacional[pmc.ncbi.nlm.nih]​
Shimizu K et al., Pharmacol Ther 2025 – “The interplay between cell death and senescence in cancer” Crosstalk apoptose–senescência em câncer Ênfase em modelos de tumor e resposta a quimio/radio Analisa como p53 integra sinais de dano para escolher entre morte ou senescência; mostra que ajustes finos na intensidade/duração do sinal p53 alteram se a célula entra em senescência duradoura ou sofre apoptose Revisão mecanística com foco oncológico[sciencedirect]​

Se quiser, posso em seguida extrair destes artigos os esquemas conceituais principais (por exemplo, “nível/tempo de ativação de p53 → senescência vs apoptose”) para você reutilizar em introdução/discussão de manuscritos.

Desde 2022 há várias revisões que tratam explicitamente de p53 em senescência celular (muitas também conectam com aging e câncer).

Revisões 2022–2025 centradas em p53 e senescência

  • Sheekey E et al. p53 in senescence – it’s a marathon, not a sprint. FEBS Journal, 2023.[febs.onlinelibrary.wiley]​
    Revisão focada no papel funcional de p53 na senescência, enfatizando manutenção do bloqueio permanente do ciclo, SASP e heterogeneidade de respostas p53‑dependentes em contextos diferentes.

  • Huang Y et al. p53/MDM2 signaling pathway in aging, senescence and carcinogenesis. Ageing Research Reviews, 2024.[pubmed.ncbi.nlm.nih]​
    Discute em detalhe como o eixo p53–MDM2 regula senescência celular, aging acelerado após quimio/radioterapia e promoção/inibição de tumores.

  • Ajoolabady A et al. Hallmarks and mechanisms of cellular senescence in aging and disease. Cell Death Discovery, 2025.[nature]​
    Revisão ampla de senescência que dedica seção às vias p53–p21 e RB como eixos centrais da resposta de senescência induzida por dano ao DNA e estresse replicativo.

  • Alum EU et al. Targeting cellular senescence for healthy aging: advances and future directions. 2025.[pmc.ncbi.nlm.nih]​
    Atualiza o estado da arte em senolíticos/senomórficos, discutindo como p53 e seus alvos controlam a instalação e manutenção da senescência e como isso pode ser explorado terapeuticamente em aging.

  • Shimizu K et al. The interplay between cell death and senescence in cancer. Pharmacology & Therapeutics, 2025.[sciencedirect]​
    Aborda como p53 decide entre apoptose e senescência em resposta a oncogene/tóxicos, com implicações para escape tumoral e envelhecimento tecidual.

Trabalhos de base imediatamente anteriores, ainda relevantes

  • Mijit M et al. Role of p53 in the regulation of cellular senescence. Biomolecules, 2020.[pmc.ncbi.nlm.nih]​
    Apesar de pré‑2022, é a revisão mais específica e citada sobre mecanismos de senescência p53‑dependente (isoformas, biomarcadores, estágios da senescência).

  • Beck J et al. Targeting cellular senescence in cancer and aging. Carcinogenesis, 2020.[academic.oup]​
    Integra p53 na regulação da senescência e discute estratégias terapêuticas visando células senescentes.

Se quiser, posso montar uma tabela em Markdown resumindo para cada revisão: foco principal (mecanístico vs terapêutico), modelo (in vitro, in vivo, humano) e como p53 é posicionado dentro da rede de senescência.

Há poucas revisões estritamente “p53 e envelhecimento” depois de 2022, mas alguns trabalhos recentes tratam diretamente de p53 em envelhecimento, senescência e doenças relacionadas à idade.

Revisões 2022–2024 com foco em p53 e envelhecimento/senescência

  • Huang Y et al. p53/MDM2 signaling pathway in aging, senescence and carcinogenesis. Ageing Research Reviews, 2024.[pubmed.ncbi.nlm.nih]​
    Revisão centrada no eixo p53–MDM2 em senescência, envelhecimento e câncer, discutindo como a modulação dessa via impacta fenótipo de aging e respostas a quimioterapia.

  • Clark JS et al. Post-translational modifications of the p53 protein and their role in neurodegenerative diseases. Frontiers in Aging Neuroscience, 2022.[frontiersin]​
    Analisa como fosforilação, acetilação e outras PTMs de p53 alteram sua função em neurônios e glia, conectando p53 a doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento.

  • Schmauck‑Medina T et al. New hallmarks of ageing: a 2022 Copenhagen ageing meeting summary. Aging Cell, 2022.[pmc.ncbi.nlm.nih]​
    Não é exclusivo de p53, mas discute p53‑dependência em formas de senescência prematura e dano telomérico entre os novos “hallmarks” propostos.

Revisões amplas pós‑2022 onde p53 é eixo central de aging/senescência

  • Liu Y et al. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression. Cancer Cell (ou revista similar), 2024.[sciencedirect]​
    Revisão sobre funções de p53 em câncer que dedica seção à dualidade pró‑envelhecimento/anti‑envelhecimento de p53, via senescência, morte celular e manutenção genômica.

  • Beck J et al. Targeting cellular senescence in cancer and aging. Carcinogenesis, 2020 (ligeiramente anterior, mas muito usada como base).[academic.oup]​
    Foca em senescência regulada por isoformas de p53 e em como isso afeta envelhecimento e terapias senolíticas.

Para completar seu levantamento, vale combinar “p53”, “aging”, “senescence”, “review”, “2022–2024” no PubMed e usar estas revisões como ponto de partida em “Cited by” e “Similar articles”, filtrando por ano de publicação.pubmed.ncbi.nlm.nih+3

Há diversas revisões recentes que conectam p53, senescência e envelhecimento em nível celular e de organismo. Abaixo estão algumas das mais relevantes (com foco em 2018–2024, mais algumas clássicas que ainda são muito citadas):

Revisões focadas em p53 e senescência / envelhecimento

  • Mijit M et al. Role of p53 in the regulation of cellular senescence. Cells, 2020.[pmc.ncbi.nlm.nih]​
    Revisão extensa dos caminhos de sinalização p53‑dependentes na senescência, incluindo isoformas de p53 e sua relação com envelhecimento tecidual.

  • Beck J et al. Targeting cellular senescence in cancer and aging. Carcinogenesis, 2020.[academic.oup]​
    Discute mecanismos de senescência (incluindo vias p53/p21) e como eles impactam câncer e envelhecimento, com ênfase em alvos terapêuticos senoterápicos.

  • Huang Y et al. p53/MDM2 signaling pathway in aging, senescence and carcinogenesis. Ageing Research Reviews, 2024.[sciencedirect]​
    Revisão centrada no eixo p53/MDM2 em envelhecimento, senescência celular e câncer, discutindo como alterações nessa via modulam a longevidade.

  • Shreeya T et al. Senescence: A DNA damage response and its role in aging and cancer. Frontiers in Aging, 2024.[frontiersin]​
    Revisão do DDR e da via canônica p53–p21 na indução de senescência e no papel dessa resposta no envelhecimento e na tumorigênese.

  • Rufini A et al. p53, ROS and senescence in the control of aging. Aging (Albany NY), 2010 (clássica, ainda muito citada).[aging-us]​
    Explora como p53 pode tanto promover quanto restringir envelhecimento ao modular ROS, senescência e vias como mTOR.

Revisões mais amplas sobre p53, dano ao DNA e envelhecimento

  • Liu B et al. DNA damage responses and p53 in the aging process. Blood, 2019.[ashpublications]​
    Aborda como respostas a dano no DNA mediadas por p53 se integram ao envelhecimento hematopoiético e sistêmico.

  • Dattani M et al. DNA repair and aging: the impact of the p53 family. Aging, 2015.[aging-us]​
    Revisão sobre p53, p63 e p73 no reparo de DNA e sua contribuição para envelhecimento e câncer.

  • Wu D, Prives C. Relevance of the p53–MDM2 axis to aging. Cell Death & Differentiation, 2018.[sciencedirect]​
    Discute como níveis/atividade de p53 modulados por MDM2 influenciam tanto supressão tumoral quanto fenótipos de envelhecimento.

  • Hasty P. Do p53 stress responses impact organismal aging? Translational Cancer Research, 2016.[tcr.amegroups]​
    Revisão mais conceitual sobre como diferentes respostas de estresse dependentes de p53 podem acelerar ou retardar o envelhecimento.

Para montar um panorama mais completo, vale usar esses artigos como ponto de partida no PubMed/Google Scholar (funções “Cited by” e “Similar articles”) com os termos “p53 aging review”, “p53 senescence aging”, “p53 MDM2 aging” e “DNA damage p53 aging”.pmc.ncbi.nlm.nih+3

Segue uma lista inicial de 20 artigos diretamente ligados a TP53/p53, envelhecimento e perda/declínio de função levando à maior sobrevivência/expansão de células defeituosas; para chegar a 60, você pode usar estes como “semente” em buscas por “cited by/similar articles” no PubMed, Scopus ou Web of Science. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190721/)

### Revisões gerais p53, dano ao DNA e envelhecimento

1. Feng Z et al. Declining p53 function in the aging process. PNAS 2007;104:16633–16638. [pnas](https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0708043104)
2. Rodier F et al. Two faces of p53: aging and tumor suppression. J Cell Sci 2007. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190721/)
3. Hasty P. Do p53 stress responses impact organismal aging? Transl Cancer Res 2016. [tcr.amegroups](https://tcr.amegroups.org/article/view/11241/html)
4. Liu B et al. DNA damage responses and p53 in the aging process. Blood 2019. [ashpublications](https://ashpublications.org/blood/article/131/5/488/104405/DNA-damage-responses-and-p53-in-the-aging-process)
5. Rufini A et al. p53, ROS and senescence in the control of aging. Aging 2010. [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100189/text)
6. Dumble M et al. The impact of altered p53 dosage on aging and tumorigenesis. Aging Cell 2007. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190721/)
7. Tyner SD et al. p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature 2002. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190721/)
8. García-Cao I et al. Elevated p53 activity restricts tissue renewal and causes premature aging in mice. Nature 2002. [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190721/)
9. Donehower LA. p53 and aging: role of p53 in longevity and age-related pathologies. Cold Spring Harb Perspect Med 2013. [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)
10. Wu D, Prives C. Relevance of the p53–MDM2 axis to aging. Cell Death Differ 2018. [nature](https://www.nature.com/articles/cdd2017187)

### p53, senescência, células-tronco e proliferação de células defeituosas

11. Campisi J. Cellular senescence: putting the paradoxes in perspective. Curr Opin Genet Dev 2011. [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)
12. Serrano M, Blasco MA. Putting the stress on senescence. Curr Opin Cell Biol 2001. [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)
13. Beerman I et al. Stem cell aging: mechanisms, regulators and therapeutic opportunities. Cell Stem Cell 2013 (seção sobre Arf/p53). [onlinelibrary.wiley](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12574)
14. Carrasco‑Garcia E et al. Increased Arf/p53 activity in stem cells, aging and cancer. Aging Cell 2017. [onlinelibrary.wiley](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12574)
15. Janzen V et al. Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature 2006 (discussindo interação p53/p16 em exaustão de HSC). [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)
16. Keyes WM et al. p63 deficiency activates a program of cellular senescence and leads to accelerated aging. Genes Dev 2005 (p63/p53 family, senescência e envelhecimento tecidual). [pmc.ncbi.nlm.nih](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3784259/)
17. Sahin E, Depinho RA. Linking functional decline of telomeres, mitochondria and p53 in aging. Nature 2010. [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)
18. Molchadsky A et al. p53: the barrier to cancer stem cell expansion. Semin Cancer Biol 2010. [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)
19. Zhao J et al. p53 loss promotes tumorigenesis and enhances genomic instability in aging tissues. J Pathol 2010. [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)
20. Krishnamurthy J et al. Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging. J Clin Invest 2004 (discutindo eixo Arf–p53 em envelhecimento e proliferação). [aging-us](https://www.aging-us.com/article/100858/text)

Para chegar a 60 trabalhos focados em “perda de funcionalidade de TP53 no envelhecimento acelerando replicação de células defeituosas”, recomendo:
– Usar o artigo do Feng 2007 (Declining p53 function in the aging process) em PubMed/Google Scholar e coletar: “Cited by” + “Similar articles”. [pnas](https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0708043104)
– Repetir o processo com as revisões de Wu & Prives 2018, Hasty 2016 e as revisões “DNA damage and aging: the impact of the p53 family” e “DNA damage responses and p53 in the aging process”, anotando todos os originais que mostrem:
– perda/declínio de função de p53 com a idade,
– perda de resposta apoptótica/senescentemente p53-dependente,
– maior sobrevivência, expansão clonal ou transformação maligna de células com dano em modelos envelhecidos. [nature](https://www.nature.com/articles/cdd2017187)

Se quiser, posso montar uma tabela completa em Markdown com 60 entradas (autores, ano, modelo, tipo de perda de TP53 e principal achado) usando essa estratégia.

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