Xin Li Deepak Saxena 

Resumo: Comunidades fúngicas distintas ou “micobiomas” foram encontradas em tipos de tumores individuais e são conhecidas por contribuir para a carcinogênese. Dois novos estudos apresentam uma imagem abrangente dos micobiomas associados a tumores de uma variedade de cânceres humanos. Esses estudos revelam que os fungos, embora em baixa abundância, são onipresentes em todos os principais cânceres humanos e que tipos específicos de micobiomas podem prever a sobrevivência.

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.013Obtenha direitos e conteúdo

Refere-se aLian Narunsky-Haziza, Gregory D. Sepich-Poore, Ilana Livyatan, Omer Asraf, Cameron Martino, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Jason E. Stajich, Guy Amit, Antonio González, Stephen Wandro, Gili Perry, Ruthie Ariel, Arnon Meltser, Justin P. Shaffer, Qiyun Zhu, Nora Balint-Lahat, Iris Barshack, Maya Dadiani, Einav N. Gal-Yam, Sandip Pravin Patel, Amir Bashan, Austin D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid StraussmanAnálises de pan-câncer revelam ecologias fúngicas específicas do tipo de câncer e interações de bacteriomaCell, Volume 185, Edição 20, 29 de setembro de 2022, Folhas 3789-3806.e17baixar PDF

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O micobioma humano é menos populoso que o bacterioma, mas ainda pode afetar muito a saúde humana ( Aykut et al., 2019 ; Elaskandrany et al., 2021 ; Iliev e Leonardi, 2017 ). Como os perfis de bacterioma, a composição fúngica diferencial dentro de indivíduos em uma população é derivada de uma interação complexa de vários fatores, incluindo localização geográfica, sexo, idade, raça, dieta e estilo de vida ( Elaskandrany et al., 2021 ). Há evidências convincentes de que a variabilidade polimórfica nos microbiomas entre indivíduos em uma população pode ter um impacto profundo nos fenótipos do câncer, com efeitos protetores ou deletérios no desenvolvimento do câncer, progressão maligna e resposta à terapia ( Helmink et al., 2019; Sepich-Poore et al., 2021 ). Recentemente, descobriu-se que os fungos contribuem para a carcinogênese no câncer de esôfago e pâncreas ( Alam et al., 2022 ; Aykut et al., 2019 ).

Nesta edição da Cell , Narunsky-Haziza et al. (2022) caracterizam o micobioma do câncer em 17.401 amostras de tecidos, sangue e plasma derivados de pacientes em 35 tipos de câncer de quatro coortes independentes usando sequenciamento de espaçador transcrito interno (ITS) e métodos de sequenciamento de genoma completo. Narunsky-Haziza et al. usou pela primeira vez conjuntos de dados de sequenciamento de genoma completo e sequenciamento de transcriptoma (RNA-seq) de duas coortes: a coorte de Weizmann (WIS) contendo 1.183 amostras congeladas ou embebidas em parafina fixadas em formalina de tumor, tecido adjacente normal e tecido não canceroso de oito tipos de tecidos; e a coorte The Cancer Genome Atlas (TCGA), que consiste em 15.512 amostras. Usando esses dados, os autores procuraram definir a assinatura fúngica associada a vários tipos de câncer ( Figura 1UMA). Os autores desenvolveram várias técnicas de coloração para visualizar fungos em tipos de tumor. Os dados mostraram a presença onipresente de fungos em todos os principais cânceres humanos, com composições específicas de câncer ( Figura 1 A). A coloração histológica do tecido revelou a presença intratumoral de fungos e sua frequente associação espacial com células cancerígenas e macrófagos. A riqueza do micobioma variou significativamente entre os tipos de câncer nas coortes WIS e TCGA, e a carga fúngica foi significativamente maior nos tumores em comparação com os controles negativos. Os conjuntos de dados do genoma descobriram 31 fungos específicos com ≥1% de cobertura coletiva do genoma. Narunsky-Haziza et al. identificou vários fungos, incluindo Saccharomyces cerevisiae (99,7% de cobertura), Malassezia restric(98,6% de cobertura), Candida albicans (84,1% de cobertura), Malassezia globosa (40,5% de cobertura) e Blastomyces gilchristii(35,0% de cobertura). O estudo revelou a presença de micobiomas específicos de tipo de câncer de baixa abundância; no entanto, a diversidade beta e a análise multivariada permutacional de fungos nas coortes WIS e TCGA falharam em mostrar diferenças significativas entre o tumor e os tecidos adjacentes normais, sugerindo uma limitação do tamanho da amostra e da análise dos dados. No entanto, quando Narunsky-Haziza et al. analisaram o micobioma plasmático de duas coortes independentes (Hopkins [n = 537] e University of California San Diego [UCSD] [n = 169]) de 11 tipos de câncer, eles encontraram diferenças significativas entre câncer e controles. Os autores identificaram uma assinatura de DNA fúngico circulante de 20 fungos distintos que potencialmente podem ser usados ​​para distinguir pan-câncer de indivíduos saudáveis, sugerindo a utilidade de usar o micobioma no diagnóstico de câncer, mesmo em pacientes com doença em estágio inicial. Outro achado significativo deste estudo é a interação do micobioma e do bacterioma no microambiente tumoral. Os autores compararam comunidades fúngicas e bacterianas intratumorais e descobriram ecologias bacterianas e fúngicas coexistentes e não competitivas; no entanto, cada um tinha respostas imunes distintas. As abundâncias relativas médias de bactérias e fungos em tumores primários TCGA foram de 96% de bactérias e 4% de fungos, confirmando ainda a baixa abundância de fungos em comparação com as bactérias. Quando o aprendizado de máquina e o teste de abundância diferencial de micobiomas foram aplicados, os autores conseguiram distinguir tecidos cancerígenos de não cancerígenos, bem como entre e dentro dos tipos de câncer, apoiando a importância das descobertas. Outro achado significativo deste estudo é a interação do micobioma e do bacterioma no microambiente tumoral. Os autores compararam comunidades fúngicas e bacterianas intratumorais e descobriram ecologias bacterianas e fúngicas coexistentes e não competitivas; no entanto, cada um tinha respostas imunes distintas. As abundâncias relativas médias de bactérias e fungos em tumores primários TCGA foram de 96% de bactérias e 4% de fungos, confirmando ainda a baixa abundância de fungos em comparação com as bactérias. Quando o aprendizado de máquina e o teste de abundância diferencial de micobiomas foram aplicados, os autores conseguiram distinguir tecidos cancerígenos de não cancerígenos, bem como entre e dentro dos tipos de câncer, apoiando a importância das descobertas. Outro achado significativo deste estudo é a interação do micobioma e do bacterioma no microambiente tumoral. Os autores compararam comunidades fúngicas e bacterianas intratumorais e descobriram ecologias bacterianas e fúngicas coexistentes e não competitivas; no entanto, cada um tinha respostas imunes distintas. As abundâncias relativas médias de bactérias e fungos em tumores primários TCGA foram de 96% de bactérias e 4% de fungos, confirmando ainda a baixa abundância de fungos em comparação com as bactérias. Quando o aprendizado de máquina e o teste de abundância diferencial de micobiomas foram aplicados, os autores conseguiram distinguir tecidos cancerígenos de não cancerígenos, bem como entre e dentro dos tipos de câncer, apoiando a importância das descobertas. Os autores compararam comunidades fúngicas e bacterianas intratumorais e descobriram ecologias bacterianas e fúngicas coexistentes e não competitivas; no entanto, cada um tinha respostas imunes distintas. As abundâncias relativas médias de bactérias e fungos em tumores primários TCGA foram de 96% de bactérias e 4% de fungos, confirmando ainda a baixa abundância de fungos em comparação com as bactérias. Quando o aprendizado de máquina e o teste de abundância diferencial de micobiomas foram aplicados, os autores conseguiram distinguir tecidos cancerígenos de não cancerígenos, bem como entre e dentro dos tipos de câncer, apoiando a importância das descobertas. Os autores compararam comunidades fúngicas e bacterianas intratumorais e descobriram ecologias bacterianas e fúngicas coexistentes e não competitivas; no entanto, cada um tinha respostas imunes distintas. As abundâncias relativas médias de bactérias e fungos em tumores primários TCGA foram de 96% de bactérias e 4% de fungos, confirmando ainda a baixa abundância de fungos em comparação com as bactérias. Quando o aprendizado de máquina e o teste de abundância diferencial de micobiomas foram aplicados, os autores conseguiram distinguir tecidos cancerígenos de não cancerígenos, bem como entre e dentro dos tipos de câncer, apoiando a importância das descobertas. confirmando ainda a baixa abundância de fungos em comparação com as bactérias. Quando o aprendizado de máquina e o teste de abundância diferencial de micobiomas foram aplicados, os autores conseguiram distinguir tecidos cancerígenos de não cancerígenos, bem como entre e dentro dos tipos de câncer, apoiando a importância das descobertas. confirmando ainda a baixa abundância de fungos em comparação com as bactérias. Quando o aprendizado de máquina e o teste de abundância diferencial de micobiomas foram aplicados, os autores conseguiram distinguir tecidos cancerígenos de não cancerígenos, bem como entre e dentro dos tipos de câncer, apoiando a importância das descobertas.

Similarly, an independent study in this issue by Dohlman et al. (2022) reported a pan-cancer analysis of multiple anatomically distinct body sites and identified diverse tumor-specific mycobiomes. Dohlman et al. analyzed multiple cancer types from the TCGA cohort and extracted community profiles of tumor-associated fungi with genus- and species-level resolution. Like Narunsky-Haziza et al., Dohlman and colleagues found that fungal sequences were represented in a much smaller proportion as compared to bacterial sequences. Fungal DNA was particularly abundant in tissues from head and neck, colon and rectum, and stomach, but less abundant in the esophagus and negligible in brain tissue. The study further revealed that gastrointestinal cancers had a different relative abundance of C. albicans and S. cerevisiae, suggesting that cancers of the gastrointestinal tract can be segregated into Candida and Saccharomyces-associated tumors. Candida-dominant (Ca-type) and Saccharomyces-dominant (Sa-type) tumors showed several interesting differences in gene expression (Figure 1B). Ca-type tumors were associated with increased expression of IL-1 pro-inflammatory immune pathways and increased neutrophils and suggested a Type 17 signature. Blastomyces were highly prevalent in lung tumor tissues, whereas in stomach cancers a higher abundance of Candida was observed with higher expression of pro-inflammatory immune pathways, further suggesting the role of the mycobiome in tumorigenesis and inflammation. IL-1 is a major inflammatory cytokine that plays a key role in carcinogenesis and tumor progression. In colon cancers, Candida was not only predictive of late-stage disease and metastasis but also associated with an attenuation of cellular adhesion mechanisms. Candida is suggested to be functionally associated with multiple cancers (Figure 1B). Analysis of stomach cancers showed that Candida interacted with bacterial species and positively correlated with Lactobacillus spp., whereas it was anti-correlated with H. pylori. L. spp. have been shown to affect the attachment of both H. pylori and Candida spp. to epithelial cells, which may play a role in their colonization. Inflammation promotes Candida colonization, which maintains pro-inflammatory environment by itself increasing inflammation; thus, a vicious cycle is sustained. Prevention and management of Candida infections in cancers may therefore be useful in blocking this damaging inflammatory state.

Overall, the pan-cancer analysis presented by Dohlman et al. showed that across all gastrointestinal (GI) sites, Candida species were transcriptionally active and was specifically enriched in tumor samples compared to matched normal tissue, and the presence of tumor-associated Candida DNA is associated with decreased overall survival. However, no clear mechanism is proposed. Additional mechanistic studies may help to clarify whether tumor-associated Candida is a key factor in tumorigenesis.

The fungal species identified in these two studies may reprogram innate immune cells, thus throwing the host immune response into disarray and resulting in a persistent immunotolerant state that favors disease progression. Earlier we reported that free-living fungal species of Malassezia secrete hydrolases to release host lipids and activate the C3 complement-mannan-binding lectin (MBL) pathway, promoting an immunosuppressive tumor milieu in pancreatic cancer (Aykut et al., 2019). Similarly, Alam and colleagues (2022) demonstrated that pancreatic cancer was infiltrated by Alternaria and Malassezia, two well-known fungal genera present in the gut. Specifically, the intratumoral mycobiome has been shown to activate dectin-1-mediated Src-Syk-CARD9 signaling in the pancreas, leading to a secretion of IL-33 (Alam et al., 2022); this resulted in tumor growth and therefore suggests a possible mechanism of the mycobiome’s role in cancer progression. Although fungal-driven pancreatic oncogenesis occurs via complement cascade activation and IL-33 secretion, little is known about fungal functional repertoires in other cancers. These two studies by Narunsky-Haziza et al. and Dohlman et al. will be a big step forward to initiate hypothesis-driven mechanistic studies on the role of the mycobiome in various cancers. The finding of a distinct fungal signature in many tumor types may also have implications in cancer therapy (Helmink et al., 2019; Sepich-Poore et al., 2021); for example, the dysbiosis in the microbiome (mycobiome or bacteriome) can be treated by antimicrobial therapy, targeted pre- or probiotic therapy, modulation of diet, or a combination with chemo- or immunotherapy. These studies also have some limitations specifically with regard to sample pools, as most of the samples were not collected for microbiome studies. However, both groups developed robust algorithms to eliminate possible contaminants and tried to show that diverse sample types may not have much impact on analysis. This is evident by the fact that in the two datasets used by Narunsky-Haziza et al., 87.2% of WIS species and 93.4% of fungal genera had matched TCGA cancer types with similar conclusions irrespective of cohort.

Many bacteria are known to affect cancer therapies (Pushalkar et al., 2018), and thanks to these new findings, fungi can now be included in updated cancer microbiome “hallmarks” (Hanahan, 2022). Symbiotic and antagonistic relationships between fungi and bacteria further motivate researchers to study their interactions in tumors, and combining their information provides synergistic role in various cancers. The significance of these two studies is that the prognostic and diagnostic capacities of the tissue and plasma mycobiomes can be developed for use in clinical settings, and synergistic predictive performance with bacteriomes will have significant implication in cancer diagnostic research (Helmink et al., 2019; Sepich-Poore et al., 2021).

Acknowledgments

This work was supported by NIH, United States grants RO1 CA206105 (D.S.); DOD W81XWH-19-1-0605 (D.S.); DOD, United States W81XWH-19-1-0603 (X.L.); and R41 CA250892 (X.L. and D.S.).

Declaration of interests

X.L. and D.S. are co-founders of PeriomicsCare LLC.

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