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Genômica Ancestral e Regulação por MicroRNA: Um Paradigma Convergente para a Medicina Regenerativa de Precisão

Genômica Ancestral e Regulação por MicroRNA: Um Paradigma Convergente para a Medicina Regenerativa de Precisão

Título Curto: Genômica Ancestral e MicroRNA para Medicina de Precisão
Autor: Sodré Gonçalves de Brito Neto¹²
¹ IPPTM – Instituto de Pesquisa em Entropia e Paleogenética, TP53 e MicroRNA, Brasil.
² Centro de Genética Humana (CEGH) do Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFG

Resumo

A crescente incidência global de doenças degenerativas e neoplásicas impõe a necessidade de uma mudança de paradigma, do tratamento sintomático para a restauração da integridade genômica [1]. Este artigo propõe uma estrutura inovadora que integra a paleogenética, a regulação por microRNA (miRNA) e a restauração gênica mediada por CRISPR [2] [3]. A hipótese central baseia-se na teoria da entropia genética, que postula que o genoma humano moderno sofreu um acúmulo acelerado de mutações deletérias, notavelmente no gene supressor de tumor TP53, nos últimos 5.000 a 10.000 anos [4] [5] [6]. Ao identificar sequências genômicas ancestrais de alto desempenho em registros fósseis e utilizar miRNAs como ferramentas diagnósticas e terapêuticas de precisão, o IPPTM visa restaurar a homeostase molecular. Nossa abordagem integra sete linhas de pesquisa, incluindo a modulação de miRNA por fitoterápicos e probióticos, oferecendo uma estratégia multiômica para a medicina de precisão regenerativa [7] [8].

Introdução

O gene TP53 é reconhecido como o “guardião do genoma”, sendo o gene mais frequentemente mutado em cânceres humanos [9] [10]. A alta prevalência de câncer na modernidade é um enigma evolutivo (no sentido de entropia genética que é tendencia de acúmulo de genes deleterios), especialmente quando comparada à baixa incidência em grandes mamíferos de vida longa, um fenômeno conhecido como Paradoxo de Peto [11] [12]. A resolução deste paradoxo em elefantes, por exemplo, está ligada à expansão do número de cópias do gene TP53 (retrogenes) [13] [14] e a falta de mutação em ancestrais proboscideos e humanos antigos [27].
A paleogenética tem revelado que populações ancestrais, como Neandertais e Denisovanos, possuíam variantes mais estáveis de genes de reparo de DNA, enquanto o Homo sapiens moderno exibe uma expansão de variantes patogênicas de origem recente [15-17] [27]. Estudos indicam que a maioria das variantes codificadoras de proteínas humanas são de origem recente, sugerindo um pico mutacional que se correlaciona com a teoria da entropia genética de Sanford e Basener [4] [18] [19].
Os microRNAs (miRNAs), pequenos RNAs não codificantes, são reguladores mestres da expressão gênica e biomarcadores ideais devido à sua estabilidade em fluidos biológicos [20] [21]. Eles orquestram a resposta celular ao estresse genômico e são cruciais na rede de supressão tumoral do TP53 [22] [23].
O objetivo deste artigo é detalhar a metodologia do IPPTM para a integração dessas três áreas (Paleogenética, TP53 e MicroRNA) em um modelo de medicina de precisão que busca a restauração da funcionalidade genômica ancestral.

Metodologia Proposta: As Sete Linhas de Pesquisa

O programa de pesquisa do IPPTM é estruturado em sete linhas de investigação interconectadas, visando a restauração da integridade molecular e a prevenção de doenças.

1. Rastreamento de Sequências Ancestrais Otimizadas

Esta linha foca na identificação de trechos codificadores de proteínas, como o TP53 canônico, em genomas fósseis de alta qualidade (e.g., mamutes, elefantes ancestrais, hominídeos) [24] [25].
•Método: Sequenciamento de DNA Antigo (aDNA) de alta cobertura, seguido por alinhamento e comparação com bancos de dados genômicos modernos (e.g., dbSNP, COSMIC) para identificar sequências sem mutações deletérias [26] [27].
•Aplicação: Criação de um banco de dados de sequências “padrão-ouro” para uso em terapias de restauração gênica.

2. Identificação e Catalogação de MicroRNAs e Proteínas de Alta Funcionalidade

O foco é em miRNAs e proteínas que demonstram alta capacidade de regulação homeostática e supressão tumoral [28] [29].
•Método: Análise multiômica (transcriptômica, proteômica) de células com TP53 ancestral restaurado in vitro para identificar perfis de expressão de miRNAs e proteínas associados à longevidade e resistência ao câncer [30] [31].
•Aplicação: Desenvolvimento de novos biomarcadores diagnósticos e alvos terapêuticos.

3. Prospecção de Vírus e Bactérias com Potencial Terapêutico

Esta linha busca microrganismos que possam ser utilizados para engenharia genética ou como probióticos para modular o eixo microbiota-miRNA [32] [33].
•Método: Metagenômica de amostras ambientais e intestinais de populações com baixa incidência de doenças degenerativas. Seleção de cepas com capacidade de modular miRNAs oncogênicos (oncomiRs) [34] [35].
•Aplicação: Desenvolvimento de terapias probióticas e vetores virais otimizados para entrega de genes de reparo.

4. Restauração do TP53 Canônico de Alta Performance

O cerne da terapia regenerativa, utilizando a paleogenética para guiar a edição gênica [36].
•Método: Utilização do sistema CRISPR-Cas12 (ou base editing) para a substituição precisa de variantes mutagênicas do TP53 por alelos canônicos ancestrais [37] [38] [39].
•Aplicação: Terapia gênica visando a restauração da função supressora de tumor, combate ao envelhecimento celular e restauração da homeostase [40] [41].

5. Desenvolvimento de Diagnósticos de Precisão Baseados em MicroRNA

Utilização de miRNAs circulantes como biomarcadores não invasivos para detecção precoce de disfunção genômica [42] [43].
•Método: Biópsia líquida e qPCR de alta sensibilidade para quantificação de painéis de miRNAs (e.g., miR-34a, miR-155, miR-16) que sinalizam a perda de função do TP53 antes da formação de tumores sólidos [44] [45].
•Aplicação: Rastreamento populacional de risco e monitoramento da eficácia terapêutica.

6. Criação de Sistema de Prescrição Personalizada de Fitoterápicos e Alimentos

Otimização da nutrição e fitoterapia através da modulação epigenética mediada por miRNAs [46] [47].
•Método: Desenvolvimento de um algoritmo de Medicina Nutricional de Precisão que correlaciona o perfil individual de miRNAs do paciente com a capacidade de compostos bioativos (e.g., curcumina, EGCG, quercetina) de modular a expressão desses miRNAs [48] [49] [50].
•Aplicação: Prescrições dietéticas e suplementares com precisão molecular, aumentando a eficácia em até mil vezes em comparação com abordagens empíricas [51] [52].

7. Expansão de Banco de Dados de MicroRNAs de Alto Desempenho

Criação de uma plataforma de Big Data para integrar dados paleogenéticos, perfis de miRNA e respostas a intervenções [53] [54].
•Método: Utilização de Machine Learning e Inteligência Artificial para identificar padrões e correlações entre sequências ancestrais, perfis de miRNA e desfechos clínicos [55] [56].
•Aplicação: Aceleração da descoberta de novos alvos terapêuticos e otimização contínua dos protocolos de restauração.

Discussão e Implicações

A integração da paleogenética com a medicina de precisão oferece uma perspectiva única sobre a saúde humana. Ao invés de focar apenas nas mutações somáticas, o IPPTM aborda a raiz do problema: a degradação da informação genética na linhagem germinativa [57]. A restauração do TP53 canônico, guiada por modelos ancestrais (e.g., mamutes e elefantes), representa um avanço significativo na prevenção do câncer e no aumento da longevidade [58] [59].
A utilização de miRNAs como eixo diagnóstico e terapêutico permite uma intervenção molecular não invasiva e altamente específica [60]. A modulação de miRNAs por fitoterápicos, por sua vez, valida a integração de terapias naturais com a biologia molecular de ponta, oferecendo soluções acessíveis e de baixo risco para a população [61] [62].

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