A Combinação de Concentrações Biodisponíveis de Curcumina e Resveratrol Modula Respostas Imunes Mantendo a Capacidade de Reduzir a Sobrevivência de Células Cancerosas
Resumo
Os polifenóis Curcumina (CUR) e Resveratrol (RES) são amplamente descritos por seus efeitos antitumorais. No entanto, sua baixa biodisponibilidade é uma desvantagem para seu uso na terapia. O objetivo deste estudo foi explorar se CUR e RES, usados em uma concentração biodisponível, poderiam modular as respostas imunes mantendo a atividade antitumoral e determinar se os efeitos de CUR e RES nas respostas imunes de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e na inibição do crescimento tumoral poderiam ser melhorados pela sua combinação. Demonstramos que a combinação em baixa dose de CUR e RES reduziu a sobrevivência de linhagens de células cancerosas, mas não teve efeito na viabilidade de PBMCs. Embora após o tratamento com CUR + RES os linfócitos T tenham apresentado um estado ativado aprimorado, RES neutralizou o aumento da expressão de IFN-γ induzido por CUR nas células T e a combinação de polifenóis aumentou a produção de IL-10 pelas células T reguladoras. Por outro lado, o tratamento combinado aumentou a atividade das células NK através da regulação positiva e negativa de receptores ativadores e inibitórios e aumentou os níveis de expressão de CD68 em monócitos/macrófagos. No geral, nossos resultados indicam que a combinação de CUR e RES em baixas doses modula diferencialmente as células imunes, mantendo a atividade antitumoral, apoia o uso dessas combinações de polifenóis na terapia anticancerosa e sugere sua possível aplicação como adjuvante para imunoterapias baseadas em células NK.
1. Introdução
Polifenóis são um grupo considerável de compostos naturais encontrados em alimentos e bebidas de origem vegetal. Numerosos estudos mostraram que os polifenóis possuem potentes propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antimicrobianas e anticancerígenas [1], de modo que seu consumo é considerado benéfico para o corpo humano [2].
A Curcumina (CUR) (l,7-bis-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-l,6-heptadieno-3,5-diona) é um polifenol amarelo encontrado na cúrcuma, uma especiaria purificada do rizoma da planta Curcuma longa da família Zingiberaceae. CUR é uma molécula pleiotrópica, capaz de atingir várias vias de sinalização envolvidas na carcinogênese [3–6]. De fato, CUR é capaz de suprimir a proliferação, induzir a apoptose, inibir a transição epitelial mesenquimal (EMT), neoangiogênese, invasão e metástase em diferentes tipos de câncer [7–12]. O estilbeno Resveratrol (RES) (3,5,4′-tri-hidroxi-trans-estilbeno) é encontrado em uvas, frutas vermelhas, amendoins, ameixas e pinhões, como isômeros cis, trans ou derivados conjugados [3,5]. Assim como a CUR, o RES possui valiosas propriedades biológicas, sendo capaz de neutralizar o desenvolvimento e progressão do câncer, afetando várias vias de sinalização [3,6,13].
No entanto, os efeitos benéficos dos polifenóis são limitados por sua baixa biodisponibilidade. De fato, os polifenóis têm baixa biodistribuição e absorção, bem como um metabolismo e eliminação rápidos no corpo humano. Os mecanismos que limitam a biodisponibilidade dos polifenóis administrados por via oral abrangem seu metabolismo no trato gastrointestinal e fígado, sua ligação às superfícies das células sanguíneas, a ação da flora microbiana na boca e intestino e fatores regulatórios adicionais que reduzem a toxicidade de altas doses de compostos nas mitocôndrias ou outros organelos [14]. Além disso, além dos fatores endógenos, variáveis dietéticas, como a matriz alimentar e os métodos de preparo de alimentos, também podem alterar a biodisponibilidade dos polifenóis [4,14]. Assim, após a ingestão dietética, apenas quantidades nano ou micromolares de polifenóis e seus metabólitos são detectadas no plasma [15]. A baixa biodisponibilidade dos polifenóis impacta negativamente a dose efetiva entregue às células cancerosas e é considerada um dos principais fatores capazes de limitar sua eficácia em pacientes com câncer [4].
Uma estratégia para aumentar os efeitos dos polifenóis nas células cancerosas é o seu uso em combinação, uma vez que diferentes polifenóis combinados em baixas doses podem ter um efeito sinérgico ou aditivo [21–24]. Vários estudos demonstraram que o tratamento com combinações de polifenóis é mais eficaz na supressão do crescimento do câncer do que o tratamento com um único composto polifenólico [3,25,26]. Por exemplo, a combinação de CUR e RES teve efeitos citotóxicos mais potentes do que qualquer um dos compostos isoladamente no carcinoma hepatocelular [21] e nas células de câncer colorretal [22].
Recentemente, vários estudos mostraram que os polifenóis, incluindo CUR e RES, também têm a capacidade de modular as respostas imunes e podem aumentar a imunidade antitumoral, prevenindo ou atrasando o desenvolvimento de leucócitos de suporte tumoral, influenciando a atividade das células imunes, a produção de citocinas e a regulação de outros elementos do sistema de defesa imunológica [8,10,31–71]. O microambiente imune tumoral é composto por diferentes células imunes, que podem desempenhar um duplo papel no desenvolvimento do câncer. Células anticancerígenas, como as células Natural Killer (NK) e os linfócitos T CD8+, podem reconhecer e eliminar células tumorais; por outro lado, células imunossupressoras, como células T reguladoras (Tregs), células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) e macrófagos associados a tumores (TAMs), podem apoiar a evasão da vigilância imune por células neoplásicas e promover o crescimento tumoral [2].
Dadas essas evidências, o objetivo do nosso estudo foi (a) explorar se CUR e RES, usados em sua concentração biodisponível (5 µM) [16,17], poderiam modular as respostas imunes mantendo a atividade antitumoral e (b) determinar se os efeitos de CUR e RES nas respostas imunes de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e na inibição do crescimento tumoral poderiam ser melhorados pela sua combinação em baixa dose.
2. Resultados
2.1. Efeito de CUR e RES em Baixa Dose na Sobrevivência de Células Tumorais
A sobrevivência celular foi avaliada pelo ensaio SRB em um painel de dez linhagens de células tumorais. Na concentração de 25 µM, ambos os compostos, isoladamente ou em combinação, reduziram significativamente a sobrevivência celular. Na concentração biodisponível de 5 µM, a combinação de CUR e RES teve um efeito inibitório significativo em todas as linhagens celulares testadas, sendo mais potente do que os compostos usados isoladamente em sete linhagens celulares.
2.2. Efeitos de CUR e RES em Baixa Dose na Proliferação e Morte de PBMCs
O tratamento de PBMCs em repouso com CUR e RES a 5 µM por 96 h resultou em uma redução da proliferação de linfócitos T CD4+ (CUR isolada e em combinação), mas não afetou significativamente a proliferação de células T CD8+, células B e células NK. O nível de morte celular (necrose/apoptose) nas PBMCs tratadas com a dose baixa não foi significativamente diferente do controle, indicando ausência de toxicidade. Além disso, a combinação de CUR + RES diminuiu o estresse oxidativo nas PBMCs, o que não foi observado com os compostos isolados.
2.3. Efeitos de CUR e RES em Baixa Dose na Ativação e Propriedades Funcionais de Linfócitos T em Repouso
A combinação de CUR + RES aumentou significativamente a porcentagem de linfócitos T CD8+ e, notavelmente, CD4+ que expressam o marcador de ativação CD25, em comparação com o controle. Em relação à produção de IFN-γ, CUR isolada aumentou significativamente a porcentagem de linfócitos T CD4+ e CD8+ produtores de IFN-γ. No entanto, o tratamento combinado com CUR + RES não modificou a produção de IFN-γ em ambas as células T CD4+ e CD8+, sugerindo um efeito neutralizante do RES na indução de IFN-γ mediada pela CUR.
2.4. Efeito de CUR e RES em Baixa Dose na Frequência e Propriedades Funcionais de Células T Reguladoras
O tratamento com CUR e RES, isoladamente ou em combinação a 5 µM, não afetou a frequência de Tregs (CD4+CD25highCD127low/neg). No entanto, ambos os tratamentos isolados e combinados aumentaram a expressão da citocina imunossupressora IL-10 pelas Tregs, sendo o maior aumento induzido pelo tratamento combinado (aproximadamente 3 vezes maior do que o controle).
2.5. Efeito de CUR e RES em Baixa Dose no Reconhecimento de Células Alvo Tumorais por Células NK
A combinação de CUR + RES aumentou significativamente a ativação das células NK, medida pela porcentagem de células positivas para o marcador de desgranulação CD107a. O tratamento combinado com CUR + RES aumentou significativamente a expressão de receptores ativadores como NKG2D e NKp30, e reduziu a expressão de receptores inibitórios (NKG2A, KIR2DL2/L3/S2 e KIR3DL1) e de exaustão (TIGIT).
2.6. Efeito de CUR e RES em Baixa Dose em Monócitos/Macrófagos
RES e a combinação de CUR + RES induziram um aumento significativo nos níveis de expressão de CD68 em monócitos/macrófagos (CD3−CD56−CD19−CD14+).
A demonstração do efeito imunomodulador sinérgico da combinação de Curcumina (CUR) e Resveratrol (RES) em concentrações clinicamente relevantes (biodisponíveis), especificamente no contexto da imunidade antitumoral.
Historicamente, o uso terapêutico desses polifenóis tem sido limitado pela sua baixa biodisponibilidade no organismo. Muitos estudos in vitro utilizam concentrações muito elevadas, que não são alcançáveis in vivo.
A contribuição inovadora é tripla:
Em resumo, a principal contribuição é fornecer uma base científica sólida para o uso da combinação de CUR e RES como um adjuvante seguro e eficaz em terapias oncológicas e imunoterapias baseadas em células NK, focando em concentrações que são realisticamente alcançáveis no contexto clínico.
Novo conhecimento sugerido
Limitações
O estudo, embora inovador em sua abordagem de concentrações biodisponíveis, apresenta limitações inerentes à sua metodologia in vitro e ao escopo da análise.
As principais limitações e sugestões de como abordá-las em pesquisas futuras são:
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Limitação Principal
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Detalhamento
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Sugestão para Pesquisas Futuras
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Natureza In Vitro do Estudo
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O estudo foi realizado em células isoladas (PBMCs e linhagens tumorais) e não em um organismo vivo. O ambiente in vivo (corpo humano) é muito mais complexo, com metabolismo, biodistribuição, interação com a microbiota e outros fatores que podem alterar os resultados.
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Realização de Estudos In Vivo e Ensaios Clínicos: O próximo passo crucial seria a realização de estudos em modelos animais (roedores) e, posteriormente, ensaios clínicos em pacientes oncológicos para confirmar a atividade antitumoral e a modulação imunológica observadas in vitro.
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Foco em Células Saudáveis (PBMCs)
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A modulação imunológica foi avaliada em PBMCs de doadores saudáveis. O microambiente imune de um paciente com câncer é significativamente diferente, caracterizado por um estado de inflamação crônica e imunossupressão (por exemplo, maior presença de Tregs e MDSCs).
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Análise em PBMCs de Pacientes Oncológicos: Estudos futuros devem replicar os experimentos utilizando PBMCs e células tumorais de pacientes com câncer para verificar se os efeitos benéficos (ativação de células NK) e os efeitos complexos (produção de IL-10 por Tregs) são mantidos no contexto da doença.
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Mecanismo de Ação da Modulação de IFN-γ
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O estudo observou que o Resveratrol (RES) neutralizou o aumento de IFN-γ induzido pela Curcumina (CUR) em células T, mas o mecanismo molecular subjacente a essa neutralização não foi investigado.
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Investigação Mecanística Detalhada: É necessário realizar estudos de sinalização molecular (como análise de vias NF-κB, STATs ou MAPK) para elucidar como o RES anula o efeito da CUR na produção de IFN-γ. Isso é crucial para entender o balanço pró e anti-inflamatório da combinação.
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Aumento da Produção de IL-10 por Tregs
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O aumento da citocina imunossupressora IL-10 pelas Tregs, embora possa ser útil em doenças inflamatórias, é um achado potencialmente desfavorável no contexto do câncer, onde a imunossupressão deve ser combatida.
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Avaliação Funcional da Supressão de Tregs: Pesquisas futuras devem ir além da mera contagem de citocinas e avaliar a capacidade funcional de supressão das Tregs tratadas com a combinação. Se a combinação aumentar o IL-10, mas simultaneamente inibir a função supressora das Tregs, o efeito líquido pode ser positivo.
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Ausência de Dados de Biodisponibilidade In Vivo
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Embora o estudo utilize uma concentração de 5 µM, considerada “biodisponível” com base na literatura, ele não mede a concentração real dos compostos e seus metabólitos no plasma ou no tecido tumoral (microambiente) após a administração.
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Estudos de Farmacocinética e Farmacodinâmica: Futuros estudos in vivo devem incluir a medição dos níveis plasmáticos e teciduais de CUR e RES, bem como seus metabólitos, para correlacionar diretamente a concentração alcançada com a resposta imunológica e antitumoral observada.
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Em resumo, as limitações apontam para a necessidade de translação dos achados in vitro para modelos in vivo e, em seguida, para estudos clínicos, com um foco contínuo na elucidação dos mecanismos moleculares que governam o equilíbrio entre os efeitos pró-imunogênicos e anti-inflamatórios da combinação.
Novo conhecimento sugerido
O mecanismo de ação das Células Natural Killer (NK) é um pilar fundamental da imunidade inata, atuando como a primeira linha de defesa contra células infectadas por vírus e células tumorais. O que torna as células NK únicas é a sua capacidade de reconhecer e eliminar células anormais sem a necessidade de sensibilização prévia (ao contrário dos linfócitos T, que fazem parte da imunidade adaptativa).
O mecanismo de ação das células NK é regido por um delicado equilíbrio entre sinais ativadores e inibitórios, um conceito conhecido como o “paradigma do self ausente ou alterado” (do inglês, missing self ou altered self).
1. O Paradigma do Equilíbrio de Sinais
A decisão de uma célula NK de atacar ou não uma célula-alvo é determinada pela soma dos sinais recebidos por seus receptores de superfície:
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Tipo de Sinal
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Função
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Receptores Chave
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Sinais Inibitórios
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Protegem as células saudáveis do ataque. Eles se ligam às moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade de Classe I (MHC-I), que são expressas na superfície de quase todas as células nucleadas saudáveis.
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KIRs (Receptores Semelhantes à Imunoglobulina de Células Killer), NKG2A
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Sinais Ativadores
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Induzem a célula NK a liberar moléculas citotóxicas e a atacar a célula-alvo. Eles se ligam a ligantes de estresse expressos em células sob estresse, como células tumorais ou infectadas.
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NKG2D, DNAM-1, NKp30, NKp46
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Ação da Célula NK:
- Célula Saudável: Expressa MHC-I. O sinal inibitório (MHC-I + Receptores Inibitórios) domina o sinal ativador. A célula NK é inibida e não ataca.
2. Etapas da Citotoxicidade
Uma vez que a célula NK decide atacar, ela executa a citotoxicidade por dois caminhos principais:
A. Citotoxicidade Direta (Liberação de Grânulos)
Este é o mecanismo mais rápido e potente. A célula NK forma uma sinapse imunológica com a célula-alvo e libera grânulos citotóxicos:
- Perforina: Cria poros na membrana da célula-alvo.
- Granzimas: Enzimas que entram na célula-alvo através dos poros e ativam cascatas de apoptose (morte celular programada).
O marcador de desgranulação CD107a (mencionado no artigo) é uma proteína de membrana que se move para a superfície da célula NK após a liberação dos grânulos, servindo como um indicador direto da atividade citotóxica da célula.
B. Citotoxicidade Mediada por Receptor de Morte
As células NK também podem induzir a apoptose da célula-alvo através de receptores de morte:
- Fas Ligante (FasL): A célula NK expressa FasL, que se liga ao receptor Fas (CD95) na superfície da célula-alvo, ativando a via extrínseca da apoptose.
- TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand): Semelhante ao FasL, o TRAIL se liga aos seus receptores de morte na célula-alvo, levando à morte celular.
3. Modulação Imunológica (Produção de Citocinas)
Além da citotoxicidade, as células NK são importantes fontes de citocinas que moldam a resposta imune adaptativa. A principal citocina que produzem é o Interferon-gama (IFN-γ).
- Função do IFN-γ: O IFN-γ é uma citocina pró-inflamatória que ativa macrófagos, promove a diferenciação de células T auxiliares para o perfil Th1 (imunidade celular) e aumenta a expressão de MHC-I nas células, amplificando a resposta imune geral.
Implicações no Artigo
O artigo demonstra que a combinação Curcumina + Resveratrol potencializa o mecanismo de ação das células NK ao:
- Aumentar a expressão de receptores ativadores (NKG2D, NKp30).
- Diminuir a expressão de receptores inibitórios (NKG2A, KIRs) e de exaustão (TIGIT).
- Aumentar o marcador de desgranulação (CD107a).
Isso significa que a combinação de nutracêuticos desloca o equilíbrio de sinais na célula NK para o lado ativador, tornando-a mais propensa a reconhecer e destruir células cancerosas, o que é um achado de grande relevância para a imunoterapia.
Referências Adicionais Sugeridas:
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- Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, M. (2008). Functions of natural killer cells. Nature Immunology, 9(5), 503–510.
3. Discussão
A combinação de concentrações biodisponíveis de CUR e RES manteve a capacidade de reduzir a sobrevivência de células cancerosas, enquanto não teve efeitos na viabilidade de PBMCs e afetou negativamente a proliferação do subconjunto de linfócitos T CD4+ apenas. A ausência de toxicidade em PBMCs com a combinação em baixa dose é um achado importante.
Os efeitos da combinação no sistema imune foram complexos, mas com resultados favoráveis e desfavoráveis no contexto da resposta imune antitumoral. O aumento na frequência de células T CD4+ e CD8+ expressando o marcador de ativação CD25 é um efeito benéfico, e este aumento de linfócitos T CD4+CD25+ não esteve associado a um aumento na frequência de Tregs imunossupressoras. Por outro lado, o aumento na fração de Tregs expressando a citocina imunossupressora IL-10 e o efeito neutralizante do RES na indução de IFN-γ mediada pela CUR em células T sugerem um potencial anti-inflamatório, o que pode ser desfavorável no contexto antitumoral, mas útil em doenças autoimunes.
Os efeitos favoráveis da combinação de polifenóis foram mais consistentemente observados nas células NK. O tratamento combinado melhorou o reconhecimento de células alvo tumorais mediado por células NK, com aumento da regulação positiva dos receptores ativadores NKG2D e NKp30 e regulação negativa dos receptores inibitórios e de exaustão (KIRs e TIGIT). Esses achados sugerem que a eficácia de imunoterapias baseadas em células NK pode ser potencializada pela suplementação combinada com CUR e RES.
O aumento significativo na expressão de CD68 em monócitos/macrófagos também sugere uma ativação aumentada desse subconjunto de células imunes inatas.
4. Conclusões
Demonstramos que o uso combinado, em baixas doses, de CUR e RES pode simultaneamente reduzir o crescimento tumoral e modular as respostas imunes. A ausência de toxicidade em PBMCs e a facilidade de administração oral tornam esses polifenóis ferramentas adequadas que podem ser adicionadas a tratamentos antitumorais padrão, incluindo quimioterapia e radioterapia, a agentes biológicos como inibidores de immune-checkpoint e a terapias imunes adotivas com células T/CAR-T e NK/CAR-NK. Em particular, nossos achados apoiam o uso desses polifenóis em combinação com imunoterapias baseadas em células NK.
5. Materiais e Métodos
Nota: Esta seção contém detalhes técnicos sobre linhagens celulares, PBMCs, anticorpos, citometria de fluxo, ensaios de sobrevivência (SRB), proliferação (CFSE), morte celular (Annexin V/7AAD), detecção de espécies reativas de oxigênio (ROS), ensaio de desgranulação de células NK e análise estatística. Para a submissão, esta seção deve ser mantida na íntegra, conforme o texto original.
5.1. Linhagens de Células Tumorais e PBMC
Linhagens de células MM humanas (H-Meso-1, MM-F1, MM-B1), câncer de mama (MCF-7, MDA-MB-468), carcinoma de cabeça e pescoço (SCC-15, A253), câncer de próstata (DU 145, PC-3), câncer de cólon (HCT 116) e eritroleucemia (K562) foram utilizadas. PBMCs foram obtidas de doadores de sangue saudáveis.
5.2. Anticorpos e Citometria de Fluxo
Foram utilizados diversos anticorpos anti-humanos para marcação de superfície e intracelular (IFN-γ, IL-10) em citômetros de fluxo FACSCanto ou Cytoflex.
5.3. Ensaio de Sulforrodamina B (SRB)
A sobrevivência das células tumorais foi avaliada após 96 h de tratamento com 5 ou 25 µM de RES e CUR, isolados ou combinados.
5.4. Ensaios de Proliferação e Morte Celular de PBMC
A proliferação foi avaliada por diluição de CFSE. A necrose e apoptose foram avaliadas pelo kit Annexin V/7AAD.
5.5. Ensaio de Detecção de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS)
A produção de ROS foi avaliada em PBMCs tratadas com os polifenóis usando a sonda DCFDA.
5.6. Ensaio de Desgranulação de Células NK
PBMCs foram co-cultivadas com células alvo K562 e a desgranulação foi avaliada pela expressão de CD107a.
5.7. Análise Estatística
Os dados foram analisados por ANOVA seguido pelo teste de Newman–Keuls ou teste t de Student bicaudal não pareado ou pareado. Valores de p ≤ 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
6. Referências
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