MicroRNAs no Câncer de Vias Biliares e Pâncreas: Uma Revisão Abrangente e Perspectivas Terapêuticas
Autores: Sodre GB Neto
Resumo
O câncer de vias biliares (colangiocarcinoma, CCA) e o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) representam neoplasias gastrointestinais altamente agressivas, caracterizadas por diagnóstico tardio, prognóstico desfavorável e opções terapêuticas limitadas. A compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à carcinogênese, progressão e metástase desses tumores é crucial para o desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e tratamento. Os microRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificadoras que atuam como reguladores pós-transcricionais da expressão gênica, desempenhando papéis fundamentais em diversos processos celulares, incluindo proliferação, diferenciação, apoptose e resposta imune. A desregulação dos miRNAs tem sido consistentemente associada à patogênese do CCA e do PDAC, onde atuam tanto como oncogenes (oncomiRs) quanto como supressores tumorais. Esta revisão abrangente explora o panorama atual dos miRNAs envolvidos no câncer de vias biliares e pâncreas, destacando seu potencial como biomarcadores diagnósticos e prognósticos, bem como alvos terapêuticos. Abordamos os principais miRNAs superexpressos e subexpressos, seus mecanismos de ação na progressão tumoral e metástase, e o papel dos miRNAs circulantes como biomarcadores não invasivos. Além disso, discutimos a modulação da expressão de miRNAs por alimentos funcionais e plantas medicinais, oferecendo perspectivas para abordagens terapêuticas complementares. A integração do conhecimento sobre miRNAs na oncologia de precisão promete avanços significativos na estratificação de pacientes e no desenvolvimento de terapias mais eficazes para essas doenças devastadoras.
Palavras-chave: microRNA, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreático, biomarcadores, terapia alvo, alimentos funcionais, plantas medicinais.
Abstract
Biliary tract cancer (cholangiocarcinoma, CCA) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are highly aggressive gastrointestinal malignancies characterized by late diagnosis, poor prognosis, and limited therapeutic options. Understanding the molecular mechanisms underlying the carcinogenesis, progression, and metastasis of these tumors is crucial for developing novel diagnostic and treatment strategies. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNA molecules that act as post-transcriptional regulators of gene expression, playing fundamental roles in various cellular processes, including proliferation, differentiation, apoptosis, and immune response. miRNA dysregulation has been consistently associated with the pathogenesis of CCA and PDAC, where they function as both oncogenes (oncomiRs) and tumor suppressors. This comprehensive review explores the current landscape of miRNAs involved in biliary tract and pancreatic cancer, highlighting their potential as diagnostic and prognostic biomarkers, as well as therapeutic targets. We address the main overexpressed and underexpressed miRNAs, their mechanisms of action in tumor progression and metastasis, and the role of circulating miRNAs as non-invasive biomarkers. Furthermore, we discuss the modulation of miRNA expression by functional foods and medicinal plants, offering perspectives for complementary therapeutic approaches. Integrating miRNA knowledge into precision oncology promises significant advances in patient stratification and the development of more effective therapies for these devastating diseases.
Keywords: microRNA, cholangiocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma, biomarkers, targeted therapy, functional foods, medicinal plants.
1. Introdução
O câncer de vias biliares (CVB), que inclui o colangiocarcinoma (CCA), e o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) são duas das neoplasias malignas mais letais do trato gastrointestinal . Ambos os tipos de câncer são notórios por seu diagnóstico tardio, agressividade biológica, alta taxa de metástase e resistência inerente às terapias convencionais, resultando em taxas de sobrevida global extremamente baixas . A incidência de CCA e PDAC tem aumentado globalmente, e a falta de biomarcadores eficazes para detecção precoce e monitoramento da resposta ao tratamento representa um desafio clínico significativo .
Nos últimos anos, a pesquisa oncológica tem se aprofundado na compreensão dos mecanismos moleculares que impulsionam o desenvolvimento e a progressão desses cânceres. Entre os reguladores genéticos mais estudados, os microRNAs (miRNAs) emergiram como atores-chave . MiRNAs são RNAs não codificadores de aproximadamente 19-25 nucleotídeos que regulam a expressão gênica pós-transcricionalmente, ligando-se a sequências complementares em mRNAs-alvo, levando à repressão da tradução ou à degradação do mRNA . Estima-se que os miRNAs regulem mais de 60% dos genes codificadores de proteínas humanas, influenciando virtualmente todos os processos biológicos .
A desregulação da expressão de miRNAs é uma característica comum em diversas neoplasias, incluindo o CCA e o PDAC, onde podem funcionar como oncogenes (oncomiRs) ou como supressores tumorais . OncomiRs, como miR-21 e miR-155, são frequentemente superexpressos em células cancerosas e promovem a proliferação, invasão, metástase e resistência à quimioterapia, ao silenciar genes supressores de tumor . Por outro lado, miRNAs supressores de tumor, como miR-34a e miR-145, são frequentemente subexpressos e sua restauração pode inibir o crescimento tumoral e sensibilizar as células cancerosas à terapia .
Além de seu papel intracelular, miRNAs podem ser secretados em fluidos corporais, como sangue, bile e urina, encapsulados em vesículas extracelulares (exossomos) ou ligados a proteínas, tornando-os biomarcadores circulantes promissores para o diagnóstico precoce, prognóstico e monitoramento da resposta terapêutica . A capacidade de miRNAs serem modulados por compostos bioativos de alimentos funcionais e plantas medicinais também abre novas avenidas para estratégias de prevenção e terapias adjuvantes .
Esta revisão tem como objetivo fornecer uma análise abrangente do papel dos miRNAs no câncer de vias biliares e pâncreas. Serão abordados os principais miRNAs desregulados, seus mecanismos moleculares na carcinogênese e progressão tumoral, o potencial dos miRNAs circulantes como biomarcadores e as perspectivas terapêuticas, incluindo a modulação por compostos naturais. A síntese dessas informações visa aprofundar a compreensão sobre a biologia dessas doenças e impulsionar o desenvolvimento de abordagens mais eficazes para o manejo clínico.
2. Revisão de Literatura
2.1. MicroRNAs na Carcinogênese e Progressão do Câncer de Vias Biliares
O colangiocarcinoma (CCA) é uma neoplasia heterogênea que se origina do epitélio biliar, classificada anatomicamente em intra-hepática (iCCA), perihilar (pCCA) e distal (dCCA) . A desregulação de miRNAs é um evento comum e crucial na patogênese do CCA, influenciando a proliferação celular, apoptose, angiogênese, invasão e metástase .
miR-21: Consistentemente relatado como um oncomiR superexpresso em CCA, o miR-21 promove a proliferação e a invasão celular ao alvejar genes supressores de tumor como PTEN e PDCD4, ativando vias de sinalização oncogênicas como PI3K/AKT . Sua superexpressão também está associada à resistência à quimioterapia baseada em gemcitabina e cisplatina .
miR-155: Outro oncomiR frequentemente elevado em CCA, o miR-155 contribui para a inflamação crônica, proliferação e metástase, regulando negativamente alvos como SOCS1, que é um inibidor da via JAK/STAT . A inflamação crônica é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de CCA, e o miR-155 atua como um elo entre inflamação e câncer .
miR-221/222: A superexpressão de miR-221 e miR-222 tem sido observada em CCA, onde eles promovem a proliferação celular e inibem a apoptose ao silenciar o inibidor de quinase dependente de ciclina p27Kip1 . Essa desregulação contribui para a progressão do ciclo celular e a resistência a agentes quimioterápicos .
miR-34a: Em contraste, o miR-34a é um miRNA supressor de tumor frequentemente subexpresso em CCA. Ele é um alvo direto do p53 e induz parada do ciclo celular, senescência e apoptose. A restauração do miR-34a demonstrou inibir o crescimento tumoral e a metástase em modelos pré-clínicos de CCA .
miR-145: Similarmente, o miR-145 atua como um supressor tumoral em CCA, sendo frequentemente subexpresso. Ele inibe a proliferação e a pluripotência de células-tronco cancerígenas ao alvejar oncogenes como c-Myc e K-RAS .
2.2. MicroRNAs na Carcinogênese e Progressão do Câncer Pancreático
O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma das neoplasias mais letais, com uma taxa de sobrevida em 5 anos inferior a 10% . A complexidade genética e molecular do PDAC, juntamente com a presença de um estroma desmoplásico denso, contribuem para sua resistência intrínseca à terapia . MiRNAs desempenham papéis críticos em todas as etapas da progressão do PDAC.
miR-21: Assim como no CCA, o miR-21 é um dos miRNAs mais consistentemente superexpressos em PDAC, atuando como um potente oncomiR. Sua superexpressão promove a proliferação, invasão, metástase e resistência à gemcitabina, principalmente através da inibição de PTEN e da ativação da via PI3K/AKT . Estudos demonstraram que a inibição do miR-21 pode sensibilizar as células de PDAC à quimioterapia .
miR-155: O miR-155 também é superexpresso em PDAC e está envolvido na promoção da proliferação celular, invasão e metástase. Ele regula negativamente genes como TP53INP1 e SMAD4, que são supressores de tumor, e está associado à inflamação crônica no microambiente tumoral pancreático .
miR-10b: A superexpressão de miR-10b está fortemente associada à metástase e invasão em PDAC. Ele promove a transição epitelial-mesenquimal (EMT) e a migração celular, tornando-o um alvo potencial para terapias anti-metastáticas .
miR-34a: O miR-34a é um supressor tumoral chave no PDAC, frequentemente subexpresso. Sua restauração inibe a proliferação, induz apoptose e suprime a metástase ao alvejar oncogenes como c-Myc, BCL-2 e SIRT1 .
miR-143: A subexpressão de miR-143 tem sido observada em PDAC, onde atua como um supressor tumoral ao inibir a via KRAS, um dos principais impulsionadores oncogênicos no câncer pancreático .
Família let-7: Os miRNAs da família let-7 são supressores tumorais importantes, frequentemente subexpressos em PDAC. Eles regulam negativamente oncogenes como K-RAS e HMGA2, e sua perda de expressão está associada a um pior prognóstico .
2.3. MicroRNAs Circulantes como Biomarcadores
A detecção precoce do CCA e do PDAC é um dos maiores desafios clínicos. MiRNAs circulantes, presentes em fluidos corporais como soro, plasma, bile e urina, emergiram como biomarcadores não invasivos promissores devido à sua estabilidade e especificidade tecidual .
miR-21 circulante: O miR-21 é um dos miRNAs circulantes mais estudados em ambos os cânceres. Níveis elevados de miR-21 no soro e plasma têm sido associados ao diagnóstico de PDAC e CCA, bem como a um pior prognóstico e resistência à quimioterapia . Sua detecção na bile também mostra potencial para diferenciar lesões malignas de benignas .
miR-155 circulante: A superexpressão de miR-155 no soro e plasma também é um indicador de PDAC e CCA, correlacionando-se com a progressão da doença e metástase .
Painéis de miRNAs: A utilização de painéis de múltiplos miRNAs circulantes tem demonstrado maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico precoce e a diferenciação entre CCA, PDAC e condições benignas. Por exemplo, combinações de miR-196a, miR-21 e miR-155 têm sido propostas como biomarcadores para o diagnóstico precoce de PDAC . Em CCA, painéis de miRNAs biliares, como miR-122, miR-638 e miR-483-3p, têm mostrado potencial para o diagnóstico e prognóstico .
2.4. Modulação de MicroRNAs por Alimentos Funcionais e Plantas Medicinais
A modulação da expressão de miRNAs por compostos bioativos de alimentos funcionais e plantas medicinais representa uma estratégia promissora para a prevenção e terapia adjuvante do câncer de vias biliares e pâncreas . Muitos desses compostos exibem atividades anticancerígenas através da regulação de miRNAs oncogênicos e supressores de tumor .
Curcumina (Curcuma longa): A curcumina, um polifenol derivado da cúrcuma, tem demonstrado modular diversos miRNAs em câncer. Em PDAC e CCA, a curcumina pode inibir a superexpressão de miR-21 e miR-155, e aumentar a expressão de miRNAs supressores de tumor como miR-34a e let-7, resultando na inibição da proliferação, indução de apoptose e sensibilização à quimioterapia .
Resveratrol (Vitis vinifera): O resveratrol, um polifenol encontrado em uvas e vinho tinto, exerce efeitos anticancerígenos modulando miRNAs. Ele pode inibir o miR-21 e aumentar a expressão de miR-145 e miR-34a, contribuindo para a supressão do crescimento tumoral e metástase em modelos de PDAC .
Epigalocatequina-3-galato (EGCG) (Camellia sinensis): O EGCG, o principal catequina do chá verde, tem sido associado à modulação de miRNAs. Em câncer biliopancreático, o EGCG pode inibir oncomiRs como miR-155 e promover a expressão de miRNAs supressores de tumor, como miR-145, contribuindo para seus efeitos quimiopreventivos e terapêuticos .
Genisteína (Glycine max): A genisteína, uma isoflavona da soja, pode modular miRNAs envolvidos na carcinogênese. Estudos indicam que a genisteína pode inibir o miR-21 e aumentar o miR-34a, exercendo efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos em células de câncer pancreático .
Quercetina (Cebola, Maçã): A quercetina, um flavonoide amplamente distribuído, tem demonstrado modular miRNAs como miR-21 e miR-200, impactando a proliferação e a EMT em diversos cânceres, incluindo os biliopancreáticos .
Sulforafano (Brássicas): O sulforafano, um isotiocianato encontrado em vegetais crucíferos, pode modular miRNAs como miR-221/222 e miR-143, contribuindo para seus efeitos quimiopreventivos e terapêuticos em cânceres gastrointestinais .
3. Discussão
A complexidade biológica do câncer de vias biliares e pâncreas, aliada à sua agressividade intrínseca, ressalta a necessidade urgente de novas abordagens diagnósticas e terapêuticas. A desregulação de microRNAs (miRNAs) emergiu como um pilar fundamental na compreensão da patogênese dessas neoplasias, oferecendo um vasto campo para a inovação clínica .
Os miRNAs atuam como reguladores mestres da expressão gênica, e sua capacidade de influenciar múltiplas vias de sinalização oncogênicas e supressoras de tumor os posiciona como alvos terapêuticos atraentes. A superexpressão de oncomiRs como miR-21 e miR-155, e a subexpressão de miRNAs supressores de tumor como miR-34a e miR-145, são eventos consistentes em CCA e PDAC, correlacionando-se com a progressão da doença, metástase e resistência à quimioterapia . A inibição de oncomiRs ou a restauração de miRNAs supressores de tumor, utilizando abordagens como antagomiRs ou mímicos de miRNAs, respectivamente, têm demonstrado resultados promissores em modelos pré-clínicos . No entanto, os desafios relacionados à entrega eficiente e específica de miRNAs aos tecidos tumorais, bem como a minimização de efeitos off-target, ainda precisam ser superados para a translação clínica .
O potencial dos miRNAs circulantes como biomarcadores não invasivos é particularmente relevante para o diagnóstico precoce e o monitoramento da resposta ao tratamento em CCA e PDAC, onde os métodos atuais são frequentemente inadequados . A detecção de painéis de miRNAs no sangue ou na bile pode oferecer maior sensibilidade e especificidade do que os marcadores tumorais convencionais, como CA 19-9, que carecem de acurácia para detecção em estágios iniciais . A padronização de metodologias de coleta, processamento e análise de miRNAs circulantes é essencial para sua validação em grandes estudos clínicos e eventual implementação na prática clínica .
Uma área de pesquisa em expansão é a modulação da expressão de miRNAs por compostos bioativos de alimentos funcionais e plantas medicinais. Fitoterápicos como curcumina, resveratrol e EGCG, entre outros, têm demonstrado a capacidade de reverter padrões de expressão de miRNAs desregulados em câncer, inibindo oncomiRs e ativando miRNAs supressores de tumor . Essa abordagem oferece uma perspectiva para estratégias de quimioprevenção e terapias adjuvantes, que podem complementar os tratamentos convencionais e melhorar os resultados dos pacientes, com menor toxicidade . A elucidação dos mecanismos moleculares pelos quais esses compostos interagem com as vias de biogênese e função dos miRNAs é crucial para otimizar seu uso terapêutico.
É importante notar que, embora a pesquisa em miRNAs no câncer biliopancreático tenha avançado significativamente, a maioria dos estudos ainda se encontra em fases pré-clínicas ou em pequenos estudos clínicos. A necessidade de ensaios clínicos multicêntricos robustos é imperativa para validar o potencial diagnóstico, prognóstico e terapêutico dos miRNAs, bem como para estabelecer doses e regimes de tratamento ideais para abordagens baseadas em miRNAs ou em compostos naturais . A integração de dados de miRNAs com outras abordagens ômicas (genômica, proteômica, metabolômica) e a aplicação de inteligência artificial podem fornecer uma compreensão mais profunda da complexidade dessas doenças e acelerar o desenvolvimento de terapias personalizadas .
4. Conclusão
Os microRNAs representam uma classe de moléculas reguladoras com profundo impacto na biologia do câncer de vias biliares e pâncreas. Sua desregulação é um evento central na carcinogênese, progressão e metástase dessas neoplasias agressivas. O potencial dos miRNAs como biomarcadores não invasivos para diagnóstico precoce e prognóstico, bem como alvos terapêuticos, é inegável e continua a ser uma área de intensa investigação. A capacidade de compostos bioativos de alimentos funcionais e plantas medicinais de modular a expressão de miRNAs oferece uma via promissora para estratégias complementares de prevenção e tratamento.
Embora os avanços tenham sido notáveis, a translação clínica das descobertas em miRNAs ainda enfrenta desafios, principalmente relacionados à entrega específica e à validação em larga escala. Futuros estudos, incluindo ensaios clínicos bem desenhados e a integração de abordagens multi-ômicas, serão cruciais para desvendar completamente o potencial dos miRNAs e transformá-los em ferramentas eficazes para melhorar o manejo e o prognóstico dos pacientes com câncer de vias biliares e pâncreas. A era da oncologia de precisão, impulsionada pela compreensão dos miRNAs, promete um futuro mais otimista para esses pacientes.
5. Referências
Tabela 1: MicroRNAs Chave no Câncer de Vias Biliares e Pâncreas e Sua Modulação por Compostos Naturais
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microRNA
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Classificação de Expressão
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Papel no Câncer de Vias Biliares e Pâncreas (Mecanismo/Função )
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Alimentos Funcionais e Plantas Medicinais Indicadas (Modulação)
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miR-21
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Superexpresso
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Inibe apoptose, promove EMT, invasão e resistência à gemcitabina/cisplatina via via PI3K/AKT e PTEN .
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Resveratrol (inibe), Curcumina (inibe), Genisteína (inibe) .
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miR-155
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Superexpresso
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Promove inflamação crônica, proliferação celular e metástase; associado à via de sinalização de citocinas .
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Curcumina (inibe), EGCG (inibe), Quercetina (inibe) .
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miR-221/222
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Superexpresso
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Regula negativamente p27Kip1, promovendo progressão do ciclo celular e resistência à quimioterapia .
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Curcumina (inibe), Sulforafano (inibe) .
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miR-10b
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Superexpresso
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Altamente associado à metástase e invasão em PDAC; promove EMT .
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Vitamina D (pode modular), Compostos fenólicos .
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miR-210
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Superexpresso (induzido por hipóxia)
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Adaptação metabólica à hipóxia tumoral, angiogênese .
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Quercetina .
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miR-34a
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Subexpresso
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Alvo direto do p53; induz parada do ciclo celular, senescência e apoptose .
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Genisteína (aumenta), Curcumina (aumenta), Resveratrol (aumenta) .
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miR-145
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Subexpresso
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Inibe pluripotência de células-tronco cancerígenas e proliferação via c-Myc e K-RAS .
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Resveratrol (aumenta), EGCG (aumenta) .
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let-7 family
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Subexpresso
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Regulador mestre da proliferação celular; inibe K-RAS e HMGA2 .
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Indole-3-carbinol (aumenta), Curcumina (aumenta) .
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miR-143
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Subexpresso
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Inibe a via KRAS em câncer pancreático .
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Compostos de brássicas (Sulforafano) .
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miR-200 family (miR-200a/b/c)
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Subexpresso
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Inibidores potentes da EMT (Transição Epitelial-Mesenquimal) via ZEB1/ZEB2 .
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Curcumina (aumenta), Quercetina (aumenta) .
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miR-21 (circulante)
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Superexpresso
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Biomarcador diagnóstico e prognóstico em soro/plasma/bile para PDAC e CCA; associado à resistência à quimioterapia .
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N/A
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miR-155 (circulante)
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Superexpresso
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Biomarcador diagnóstico e prognóstico em soro/plasma para PDAC e CCA; correlaciona-se com progressão da doença .
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N/A
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miR-196a (circulante)
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Superexpresso
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Potencial biomarcador para diagnóstico precoce de PDAC .
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N/A
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miR-122 (circulante)
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Subexpresso
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Biomarcador específico na bile para CCA .
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N/A
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miR-483-3p (circulante)
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Superexpresso
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Biomarcador prognóstico em soro para CCA .
|
N/A
|
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